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    公开号:WO1990007494A1
    申请号:PCT/JP1990/000003
    申请日:1990-01-04
    公开日:1990-07-12
    发明作者:Teruo Oku；Yoshio Kawai；Takumi Yatabe；Masashi Hashimoto
    申请人:Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D335-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 新 規 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 誘導体
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] こ の発 明 は 5 — リ ポ キ シ ゲ ナー ゼ阻害活性 を 有 し 、 医 薬 と し て 有 用 な 新規 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 誘導体 お よ び そ の 医薬 と し て 許容さ れ る 塩 に 関す る も ので あ る 。 背 景 技 術
    [0005] 5 — リ ポ キ シ ゲ ナ ー ゼ阻害活性 を 有す る ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 誘導体 に つ い て 、 特開昭 63— 26 4 4 5 6号 に 記載さ れ て い る 。 発 明 の 開 示
    [0006] こ の発 明 は 5 — リ ポ キ シ ゲナ ー ゼ阻害活性 を 有す る 新 規 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン誘導体お よ び そ の医薬 と し て許容 さ れ る 塩 、 そ の 製造 法 、 そ れ を 舍有す る 医薬粗成物 お よ び そ れ を 用 い る ヒ ト ま た は動物 に お け る ア レ ル ギー ま た は 炎症性疾患の治療法、 よ り '具体的 に は 、 喘息、 乾せ ん 、 肝 炎 、 胖 炎 、 関節 炎 、 臀 炎、 炎症性腸疾患、 敗血性 シ ョ ッ ク 、 動脈硬化、 心筋梗奎、 脳血管攀縮、 鼻 炎、 結 膜 炎 、 皮慮 炎 、 リ ュ ー マ チ 、 消化性溴瘍、 痛風な どの治 療法 に 関 す る も の で あ る 。
    [0007] こ の発 明 の 目 的は 、 5 — リ ポ キ シ ゲ ナー ゼ阻害活性 を 有 す る 新規 か つ有用 な ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 誘導体お よ び そ の 医薬 と し て 許容さ れ る 塩を提供す る こ と であ る 。 こ の 発 明 の他の 目 的は 、 前記 ヒ ド 口 キ シ ル ァ ミ ン誘導 体 お よ び そ の塩の製造法 を提供す る こ と で あ る 。
    [0008] こ の 発 明 の さ ら に他の 目 的は 、 有効成分 と し て前記 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン誘導体お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る 塩 を 含有す る 医薬組成物 を提供す る こ と であ る 。
    [0009] こ の発 明 の さ ら に い ま ^の 目 的は 、 ア レ ル ギー ま た は 炎 症性疾患 、 よ り 具体的 に は 、 喘息、 乾せん、 肝炎、 胖 炎 、 閔節 炎 、 腎炎、 炎症性腸疾患、 敗皿性 シ ョ ッ ク 、 動脈硬化 、 心筋梗窭、 脳血管攀縮、 鼻 炎、 結膜炎、 皮膚 炎 、 リ ュ ー マ チ 、 消化性潰瘍、 痛風な どの疾患に前記 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン誘導体お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る 塩 を 用 い て 治療す る 治療法を提供す る こ と であ る 。
    [0010] こ の 癸 明 の 目 的化合物 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン誘導体は新 規で あ り 、 下記の一般式 [ I ]で表わす こ と がで き る 。
    [0011] 2
    [0012] R
    [0013]
    [0014] ( 式中 、 R 1 は ァ リ ー ル基、 ァ リ ー ル ォ キ シ基、 ァ リ ー ル チ オ基 、 ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 または ア ル （低級 ）ァ ル コ キ シ 基 、 R " は ァ シ ル基、 A は水酸基ま たは保護さ れ た 水酸基、 X は一 CHクー 、 一 0— ま た は一 S -、 n は 0 ~ 2 の整数 を 示す 。 但 し 、 n が 0 の場合、 X は一 CH 2 - で あ る 。 )
    [0015] 目 的化合物 [ I ]ま た は そ の塩は 、 下記の反応式で示す 製造 法 に よ り 製造す る こ と がで き る 。
    [0016] 製造 法 1
    [0017] H
    [0018] ァ シ ル化
    [0019] C I]
    [0020] ま た は そ の塩
    [0021] 2
    [0022] R
    [0023]
    [0024] [ I ]
    [0025] ま た は そ の塩 製造法 2
    [0026] 脱保護基
    [0027] [ l b ] 2
    [0028] R
    [0029]
    [0030] [ l a ]
    [0031] ( 式 中 、 R 1 、 R " 、 X 、 A お よ び n は それぞれ前 と 同 じ 意味、 A 1 は保護さ れた水酸基を示す。 ）
    [0032] こ の 明 細書 の前記な ら び に下記の記載 に おいて 、 こ の 発 明 の 範囲 に 含 まれる 種 々 の定義の適当 な例 に ついて 次
    [0033] ^ ^ δ 明 す る 。
    [0034] 「 低 級 j と は 、 特に 明記 し ない限 り 、 炭素数 1 な い し & の基 を 意味す る 。
    [0035] 「 ァ リ ー ル基 j の適当 な例 と し て は 、 フ ヱ ニ ル基、 ナ フ チ ル 基 、 ト リ ル基、 キ シ リ ル基、 メ シ チ ル基、 ク メ ニ レ基 な どが挙 げ られ、 と り わ け フ エ ニ ル基が好 ま し い 。
    [0036] r ァ リ ー ル ォ キ シ基 」 の適当な例 と し て は 、 フ ヱ ノ キ シ 基、 ナ フ チ ル ォ キ シ基、 ト リ ル ォ キ シ基、 キ シ リ ル ォ キ シ基 、 メ シ チ ル ォ キ シ基、 ク メ ニ ル ォ キ シ基な どが挙 げ ら れ、 と り わ け フ エ ノ キ シ基が好ま し い 。
    [0037] 「 ァ リ ー ル チ オ基 」 の適当な例 と し て は 、 フ エ ニ ル チ ォ基 、 ナ フ チ ル チ オ基、 ト リ ル チ オ基な どが挙げ られ、 と り わ け フ ェ ニ ル チ オ基が好 ま し い 。
    [0038] 「 ァ ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 」 の適当 な例 と し て は、 ベ ン ジ ル基、 フ エ ネ チ ル基、 フ エ ニ ル プ ロ ピ ル基、 ベ ン ズ ヒ K U ル 基 、 ト リ チ ル基の よ う な フ ヱ ニ ル （低級 ）ア ル キ ル 基 な ど が挙 げ ら れ、 と り わ け べ ン ジ ル基が好 ま し い 。
    [0039] Γ ァ ル （ 低級 ） ア ル コ キ シ基 」 の適 当 な例 と し て は 、 ベ ン ジ ル ォ キ シ基、 フ エ ネ チ ル ォ キ シ基、 フ エ ニ ル プ ロ ピ レ オ キ シ 基 、 ベ ン ズ ヒ ド リ ル ォ キ シ基、 ト リ チ ル ォ キ シ 基の よ う な フ ヱ ニ ル （ 低級 ） ア ル コ キ シ基 な どが挙げ ら れ 、 と り わ け べ ン ジ ル ォ キ シ基が好 ま し レ、 。
    [0040] 「 ァ シ ル 基 」 の適当 な例 と し て は 、 カ ル ノ s、 モ イ ル 基 、 チ ォ カ ル バ モ イ ル 基 、 低級 ア ル キ ル 一 力 ル バ モ イ ル 基 ( 例 え ば 、 メ チ ル カ ル バ モ イ ル 基 、 ェ チ ル カ ル バ モ イ ル 基等 ） 、 低級 ア ル キ ル一チ ォ カ ル バ モ イ ル 基 （ 例 え ば、 メ チ ル チ ォ カ ル ノく モ イ ル 基 、 ェ チ ル チ オ カ ル パ' モ イ ル 基 等 ） 、 ス ル フ ァ モ イ ル基、 脂肪族ァ シ ル基、 芳香族ァ シ ル 基 、 複素環 ァ シ ル基な どが挙げ ら れ、 と り わ け 力 ル バ モ イ ル 基 、 低 級 ア ル キ ル 一 力 ル バ モ イ ル 基 、 低級ア ル キ ル ー チ 才 力 ル バ モ イ ル基、 脂肪族ァ シ ル基 な どが好 ま し い
    [0041] 前記脂 肪族 ァ シ ル 基は置換 ま た は 非置換あ る い は環状 ま た は 非環 状で あ っ て も よ く 、 例 え ば、 低級 ア ル カ ノ ィ ル 基 （ 例 え ば 、 ホ ル ミ ル 基 、 ァ セ チ ル 基 、 プ ロ ピ オ ニ ル 基 、 プ チ リ ル 基 、 イ ソ プ チ リ ル基、 バ レ リ ル基、 イ ソ バ レ リ ル 基 、 ピ バ ロ イ ル基ゝ へ キ サ ノ ィ ル基等 ） 、 低級ァ ル カ ン ス ル ホ ニ ル基 （ 例 え ば、 メ シ ル基、 エ タ ン ス ル ホ ニ ル 基 、 プ ロ パ ン ス ル ホ ニ ル 基等 ） 、 低級 ア ル コ キ シ 力 ル ボ ニ ル 基 （ ィ列 え ば、 メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル基、 ェ ト キ シ カ ル ボ ニ ル基、 プ ロ ポ キ シ カ ル ボ ニ ル基、 イ ソ プ ロ ポ キ シ カ ル ボ 二 ル 基 、 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 基 、 t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル基等 ） な どが挙げ ら れ る 。
    [0042] 「 保護さ れた水酸基 j に お け る 水酸基の保護基の適当 な 例 と し て は 、 前記の ァ シ ル基のほか置換 メ チ ル基 （ 例 え ば 、 メ ト キ シ メ チ ル 、 2 — メ ト キ シ ェ ト キ シ メ チ ル 等 ） 、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ リ ル 、 置 換 シ リ ル基 （ 例 え ば、 ト リ メ チ ル シ リ ル等 ） の よ う な慣 用 の 水酸基 の保護基が挙げ られ る 。
    [0043] 目 的化合物 [ I ]の医薬 と し て許容さ れ る塩の適当 な例 と し て は 、 慣用 の無毒性の塩が挙げ られ、 ア ル カ リ 金属 塩 （例 え ば 、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩等 〉、 ア ル カ リ 土 類金属塩 （ 例 え ば、 カ ル シ ウ ム塩、 マ グ ネ シ ウ ム塩等 ） ま た は ア ン モ ニ ゥ ム塩な どの無機塩基 と の塩、 有機ア ミ ン 塩 （ 例 え ば 、 メ チ ル ァ ミ ン 塩 、 ェ チ ル ァ ミ ン塩 、 プ ロ ^ ル ァ ミ ン 塩 、 イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ン 塩 、 ブ チ ル ァ ミ ン 塩 、 t 一 ブ チ ル ア ミ ン 塩、 ジ メ チ ル ァ ミ ン 塩、 ジ ェ チ ル ァ ミ ン 塩 、 ト リ メ チ ル ァ ミ ン塩、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン塩、 ピ リ ジ ン 塩 、 ピ コ リ ン 塩、 ジ シ ク ロ へ キ シ ル ァ ミ ン 塩 、 N， N ' — ジ ベ ン ジ ル エ チ レ ン ジァ ミ ン 塩等 ） 、 ア ミ ノ 酸塩 （ 例 え ば 、 ア ル ギニ ン塩、 ァ ス パ ラ ギ ン酸塩、 グル タ ミ ン 酸塩等 ） な どの有機塩基 と の塩な どが含 まれ る 。
    [0044] 目 的化合物 [ I ]の製造法 を 次 に 詳細 に説明す る 。
    [0045] 製造法 1
    [0046] 化合物 [ I ]ま た は その塩は 、 ィヒ合物 [ H ]ま た は そ の塩 に ァ シ ル 化剤 を 反応さ せ て 製造す る こ と が で き る 。
    [0047] ィヒ 合 物 [ I ]の 塩 の 適 当 な 例 と し て は 、 有機酸 （ 例 え ば 、 蟻酸 、 酢酸、 プ ロ ピ オ ン 酸等 ） と の塩お よ び無機酸
    [0048] ( 例 え ば 、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等 ） と の塩が挙 げ ら れ る 。
    [0049] ァ シ ル イ匕剤 と し て は 、 式！ ^一 0H ( 式中、 R 2 は上述の ァ シ ル 基 を 示 す ：） で表わ さ れ る 有機酸 ま た は そ の反応性 誘 導体 ま た は そ の塩、 式 R 4— N = C = Y ( 式中 、 R 4は 低級 ア ル キ ル 基 、 ト リ （ 低級 ） ア ル キ ル シ リ ル基 ま た は ト リ ノヽ ロ （ 低級 ） ア ル カ ノ ィ ル基、 Y は = 0 ま た は - S を示 す ） で 表 わ さ れ る 化合物 な どが挙げ られ る 。
    [0050] 有機酸 の 反応性誘導体の適 当 な例 と し て は 、 酸ハ ラ イ ド （ 例 え ば 、 酸塩化物、 酸臭化物等 ：） 、 酸ア ジ ド、 酸無 水 物 、 活性 ア ミ ド、 活性 エ ス テ ル な どの慣用 の も のが挙 げ ら れ る 。
    [0051] 「 低級 ア ル キ ル基 」 の適当 な例 と し て は 、 メ チ ル基、 ェ チ ル 基 、 ブ ロ ピ ル基、 イ ソ プ ロ ピ ル基、 ブ チ ル基、 ぺ ン チ ル 基 、 へ キ シ ル基な どが挙げ ら れ る 。
    [0052] Γ 卜 リ （ 低級 ） ア ル キ ル シ リ ル基 j の適当 な例 と し て は 、 ト リ メ チ ル シ リ ル基、 ト リ ェ チ ル シ リ ル基 な ど が挙 げ ら れ る 。
    [0053] Γ ト リ ハ ロ （ 低級 ：） ア ル カ ノ ィ ル 基 j の適 当 な例 と し て は 、 ト リ ク ロ ロ ア セ チ ル基、 ト リ ク ロ 口 プ ロ ピ オ ニ ル 基 な ど が挙 げ ら れ る 。
    [0054] 遊 離酸 を ァ シ ル化剤 と し て 用 い る 場合、 N , N ' — ジ シ ク π へ キ シ ル 力 ル ボ ジ ィ ミ ド な ど の慣用 の縮合剤の存 在下 に ァ シ ル化反応 を行 う こ と が好ま し い 。
    [0055] こ の反応 は 、 通常、 ジ ォ キ サ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 塩化 メ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ピ リ ジ ン な ど の反応 に 悪影響 を 及ぼ さ な い溶媒中で行われる 。
    [0056] こ の 反応 は 、 炭酸水素ア ル カ リ 金属、 ト リ （ 低級 ） ァ レ キ ル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 Ν — （ 低級 ：） ア ル キ ル モ ル ホ リ ン 、 Ν , Ν — ジ （ 低級 ） ア ル キ ル ベ ン ジ ル ァ ミ ン な ど の無機 あ る い は有機の塩基の存在下で も 行う こ と がで き 反応温度 は 特 に限定さ れず、 冷却ない し 加熱下で反応 は 行 わ れ る 。
    [0057] こ の反応で は 、 Α が水酸基であ る化合物 [ I ]を原料 と し て 用 い た場合、 反応条件 に よ っ て 、 式
    [0058]
    [0059] ( 式中 、 R 1 、 R " 、 X お よ び n は それぞれ前 と 同 じ 意 味 ） で表 わ さ れ る 化合物が得 られ る こ と があ る 。 こ の場 合 、 必要 に 応 じ て化合物 [ II ]を ァ シ ル基脱雔反応にさ ら に 付 し て 、 ィ匕合物 [ l a]を得 る こ と も で き る 。 こ の よ う な場合 も こ の発明 の範囲 に含 まれ る 。
    [0060] こ の 脱離反応 は 加水 分解 な ど の慣用 の 法で行わ れ る 。
    [0061] 加 水 分解 は 、 通 常 、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 等 ） 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 そ の他反応 に 悪影響 を 及ぼさ な い 有機溶媒 な どの慣 用 の 溶媒 中 で行 われ る 。 こ れ ら の慣用 の溶媒 は 、 水 と の 混合物 と し て 用 いて も よ い 。
    [0062] こ の 反応 は 、 塩基ま た は ル イ ス 酸 を 含む酸の存在下で 行 う こ と も で き る 。 適 当 な 塩基 と し て は 、 ア ル カ リ 金 属 （ 例 え ば 、 ナ ト リ ウ ム 、 カ リ ウ ム 等 ） 、 ア ル カ リ 土類 金属 （ 例 え ば 、 マ グ ネ シ ウ ム 、 カ ル シ ウ ム 等 ） 、 それ ら の 水酸化物 ま た は 炭酸塩 ま た は炭酸水素酸塩、 ア ル カ ン 酸 ア ル カ リ 金属塩 （ 例 え ば、 酢酸 ナ ト リ ウ ム 等 ） な どが 挙 げ ら れ る 。 適 当 な 酸 と し て は 、 有機酸 （ 例 え ば 、 蟻 酸 、 酢酸 、 プ ロ ピ オ ン酸、 ト リ ク ロ 口 酢酸、 ト リ フ ル ォ 口 酢酸等 ） お よ び無機酸 （ 例 え ば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等 ） な ど が挙 げ られ る 。
    [0063] 反応温度 は 特 に 限定さ れず、 冷却 な い し 加熱下で反応 は 行 わ れ る 。
    [0064] 製造法 2
    [0065] ィヒ合物 [ I a ]は 、 ィヒ合物 [ I b ]を ヒ ド ロ キ シ保護基の脱 離反応 に 付す こ と に よ っ て製造す る こ と がで き る 。
    [0066] こ の 脱離反応 は 、 有機酸 （ 例 え ば、 蟻酸、 酢酸、 プ ロ ピ オ ン 酸 、 ト リ ク ロ 口 酢酸等 ） お よ び無機酸 （ 例 え ば、 塩酸 、 臭化水素酸、 硫酸等 ） の よ う な 酸の存在下で行な う のが好 ま し い 。 反応 は 通常 、 水、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 等 ） 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ 匕 ド ロ フ ラ ン.、 そ の 他反応 に 悪影響を及ぼさ な い有機溶媒等の慣用の溶媒 中 で行わ れ る 。 こ れ ら の慣用の溶媒は水 と の混合物 と し て も 使用 さ れ る 。
    [0067] 反応温度 は 、 特に限定さ れず、 反応は冷却な い し 加熱 下で行わ れ る 。
    [0068] ィ匕合物 [ I ]の 医薬 と し て 許容 さ れ る 塩は 、 慣用 の ¾ 法 、 例 え ば化合物 [ I ]を塩基で処理す る こ と に よ り 製造 す る こ と がで き る 。 前記塩基の適当な例 と して は 、 化合 物 [ I ]の 医薬 と し て許容さ れ る 塩で例示 し たの と 同 じ も の が挙 げ ら れ る 。
    [0069] 原料化合物 [ I ]は新規であ り 、 下記の反応式で示さ れ る 製造法で製造す る こ と がで き る 。
    [0070] 製造法 A
    [0071]
    [0072] [m C V ] 製造法 B
    [0073]
    [0074] [V]
    [0075] [VI]
    [0076] 製造 法 c 還兀反応
    [0077] [VI]
    [0078]
    [0079] [ la] 製造法 D 還元反応 OH
    [0080] 製造法 E
    [0081]
    [0082] [珊] 製造 法 F
    [0083]
    [0084] Η
    [0085] [ I]
    [0086] ま た は そ の塩
    [0087] 製造法— G
    [0088] H
    [0089] — A 脱保護基
    [0090] [ lb ]
    [0091] ま た は そ の塩
    [0092] H
    [0093] [ Ha]
    [0094] ま た は そ の塩 ( 式中 、 R 1 、 X、 n 、 A お よ び A 1 は それぞれ前 と 同 じ 意味 、 γ は 酸残基を意味す る ：）
    [0095] 「 酸残基 」 の適当な例 と し て は 、 ク ロ ル 、 フ ル オ ル 、 ブ ロ ム 、 ョ ー ト * の よ う な ノヽ π ゲ ン 、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ 、 ト シ ル ォ キ シ な ど の ア レ ー ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ 、 メ シ ル ォ キ シ 、 エ タ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ な ど の ア ル 力 ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ等が挙げ られ る 。
    [0096] 原料化合物 [ I ]の前記製造法 に つ い て次に 詳細 に説明 す る 。
    [0097] 製造法 A
    [0098] 化合物 [ V ]は 、 次の三工程で製造す る こ と がで き る 。 1 ) 第一工程
    [0099] オ ル ト 蟻酸 ド リ （ 低級 ） ア ル キ ル （ 例え ばオ ル 卜 蟻酸 ト リ メ チ Jレ 、 オ ル ト 蟻酸 ト リ ェ チ ル な ど ） を三ハ ロ ゲ ン 化 ホ ウ 素 （ 例 え ば、 三弗化硼素、 三塩ィヒ硼素等 ） と 反応 さ せ る こ と に よ っ て得 られ る ハ ロ 硼酸 ジ （ 低級 ） ア ル コ キ シ カ ル べ ニ ゥ ム （ 例え ば、 フ ル ォ 口 硼酸 ジ メ ト キ シ カ ル ベ ニ ゥ ム 、 フ ル ォ ロ 硼酸 ジ ェ ト キ シ カ ル べ ニ ゥ ム等 ） を 化合物 [ BT ] と 反応さ せ る こ と に よ り 、 式
    [0100] '
    [0101]
    [0102] [ X ] ( 式 中 、 R 1 、 X 、 n は そ れ ぞれ前 と 同 じ 意味、 R 3 は 低 級 ア ル キ ル 基 を 示す 。 ） の化合物 を 得 る 。
    [0103] 2 ) 第二工程
    [0104] 得 ら れ た 化合物 [ X ]を 還元剤、 例 え ば水素化 ア ル ミ 二 ゥ ム ィ匕合物 （ 例 え ば、 水素化 ア ル ミ ニ ウ ム リ チ ウ ム 、 水 素 化 ア ル ミ ニ ウ ム ナ ト リ ウ ム 等 ） 、 水素化硼素化合 物
    [0105] ( 例 え ば 、 水素化硼素ナ ト リ ウ ム 、 水素化硼素 リ チ ウ ム 等 ） な ど と 反応さ せて 、 式
    [0106] R
    [0107]
    [0108] [ X I ]
    [0109] ( 式 中 、 II 1 、 R 3 、 X 、 n は そ れ ぞれ前 と 同 じ 意味 ） の 化合物 を 得 る 。
    [0110] 3 ) 第三工程
    [0111] 得 ら れ た 化合物 [ X I ]を酸、 例 え ば有機酸 （ 例 え ば、 蜷酸 、 酢酸 、 プ ロ ピ オ ン酸、 ト リ フ ル ォ 口 醉酸、 p - ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸等 ） 、 無機酸 （ 例 え ば、 塩酸、 臭化水 素酸等 ） な ど と 反応さ せ る 。
    [0112] 第一： c程 の 反応は 、 冷却下、 反応 に悪影響 を 及ぼさ な い 慣 用 の溶媒 、 例 え ば、 ジ ォ キ サ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 塩 化 メ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な どの溶媒中で行われ る 。
    [0113] 反応 は 、 有機塩基 （ 例え ば、 ジ イ ソ プ ロ ピ ルェ チ ル ァ ミ ン 等 ） の存在下で も 行 う こ と がで き る 。
    [0114] 第二工程の反応は 、 通常、 室温、 加温ま た は加熱下、 反応 に 悪影響 を 及ぼさ な い慣用の溶媒、 例 え ばア ル コ ー ル （ 例 え ば 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等 ：） 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な ど の溶媒中 で行われ る 。
    [0115] 第三工程 の 反応温度 は 特 に 限 定 さ れず、 冷却 な い し 加熱下 、 反応 に 悪影響 を 及 ぽ さ な い慣用 の溶媒、 例 え ば 水 、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 等 ：） 、 ア セ ト ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な どの溶媒中で行われ る 。 こ れ ら の慣用の 溶媒 は 、 水 と の混合物 と し て用いて も よ い 。
    [0116] 製造法 B
    [0117] ィ匕合物 [ VI ] は 、 化合物 [ V ] を ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン ま た は そ の塩 と 反応さ せて製造す る こ と がで き る 。
    [0118] ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン の塩 の適当 な例 と し て は 、 有機酸 ( 例 え ば、 蟻酸、 酢酸、 プ ロ ピオ ン酸等 ） と の塩お よ び 無機酸 （ 例 え ば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等 ） と の塩が 挙 げ ら れ る 。
    [0119] 反応 は 、 通 常 、 水 、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ；レ等 ） 、 ア セ ト ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 ク ロ π ホ ル ム 、 塩ィ匕 メ チ レ ン 、 塩ィ匕エ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ ブ ラ ン 、 齚酸ェ チ ル 、 N ， N - ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ビ リ ジ ン 、 そ の他反応に悪影響 を及ぼさ な い 有機溶媒 な ど の慣用の溶媒中で行われ る 。 こ れ ら の慣 用 の溶媒 は 、 水 と の混合物 と し て 用 い て も よ い 。
    [0120] 反応 は 、 炭酸水素 ア ル カ リ 金属、 ト リ （ 低級 ：） ア ル キ リレ ア ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N— （ 低級 ） 一 ア ル キ ル モ ル ホ リ ン 、 N , N — ジ （ 低級 ） ア ル キ ル ベ ン ジ ル ァ ミ ン な ど の 無機 ま た は 有機塩基の存在下で行 う こ と も で き る 。
    [0121] 反応温度 は 特 に 限定さ れず、 通常、 冷却 な い し 加温下 で 反応 は 行 わ れ る 。
    [0122] 製造法 C
    [0123] 化 合物 [ H a ]は 化合物 [ VI ]を 還元剤 と 反応 さ せ て 製 造 す る こ と が で き る 。
    [0124] 還元剤 の適 当 な例 と し て は 、 ジ ボ ラ ン 、 ボ ラ ン - 有機 ァ ミ ン 錯体 （ 例 え ば、 ボ ラ ン — ピ リ ジ ン錯体等 ） 、 水素 ィヒ シ ァ ノ 硼素 ア ル カ リ 金属 （ 例 え ば、 水素化 シ ァ ノ 硼素 ナ ト リ ウ ム 、 水素ィヒ シ ァ ノ 硼素 リ チ ウ ム等 ） な どが挙げ ら れ る 。
    [0125] 反応 は 、 通常、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば、 メ タ ノ ー ル 、 ェ タ ノ ー ル 等 ） 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 そ の 他反応 に 悪影響 を 及ぼさ な い有機溶媒 な ど の溶媒中で行 わ れ る 。
    [0126] 反応 は 、 酸性条件下で行 う こ と も で き る 。 反応温度 は 特 に 限定 さ れ ず 、 通常、 冷却な い し 加温下で反応は行わ れ る 。
    [0127] 製造法 D
    [0128] 化合物 [ W ]は 化合物 [ V ]を還元剤 と 反応さ せ て製造す る こ と がで き る 。
    [0129] 還元剤 の適 当 な例 と し て は 、 水素化ア ル ミ ニ ウ ム化合 物 （ 例 え ば 、 水素ィ匕 ト リ ー t 一 ブ ト キ シ ア ル ミ ニ ウ ム リ チ ウ ム 等 ） 、 水素化硼素化合物 （ 例 え ば、 水素化硼素ナ ト リ ウ ム 等 ） 、 ア ル ミ ニ ウ ム ア ル コ キ シ ド （ 例え ば、 ァ ル ミ ニ ゥ ム ィ ソ ブ ロ ポ キ シ ド等 ） の よ う な金属水素化物 な ど が挙 げ ら れ る 。
    [0130] 反応 は 、 通常 、 水 、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル- 、 ブ ロ パ ノ ー ル 、 イ ソ ブ- ロ バ ノ ー ル 等 ） 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 その他反応に悪影響 を 及ぼ さ な い 有機溶媒 な どの慣用の溶媒中 ま たは それ ら の混合 溶媒中 で行 わ れ る 。
    [0131] 反応温度 は 特 に限定さ れず、 反応は冷却な い し 加熱下 で行 わ れ る 。
    [0132] 製造法 E
    [0133] 化合物 [通 ]は化合物 [ W ]を酸 ま た は そ の反応性誘導体 と 反応 さ せ て 製造す る こ と がで き る 。
    [0134] 酸 の 適 当 な 例 と し て は 、 ア レ ー ン ス ル ホ ン酸 （ 例 え ば、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸、 ト ル エ ン ス ル ホ ン酸等 ） 、 ァ ル カ ン ス ル ホ ン.酸 （ 例え ば、 メ タ ン ス ル ホ ン酸、 ェ タ ン ス ル ホ ン 酸等 ） 、 ノヽ ロ ア ル カ ン ス ル ホ ン酸 （ 例えば、 ト リ フ Jレ オ 口 メ タ ン ス ル ホ ン酸等 ：） の よ う な有機酸お よ び 無機酸 （ 例 え ば、 塩酸、 臭化水素酸等 ） な どが挙げ られ る 。
    [0135] 酸の反応性誘導体の適当 な例 と し て は 、 ア レ ー ン ス ル ホ ニ ル ハ ラ イ ド （ 例 え ば 、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド 、 ト ル エ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド等 ) 、 ア ル カ ン ス ル ホ ニ ル ハ ラ イ ド （ 例 え ば、 メ タ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド、 メ タ ン ス ル ホ ニ ル ブ ロ ミ ド等 ） 、 酸無水物 （ 例 え ば、 ト リ フ ル ォ 口 メ タ ン ス ル ホ ン酸無水物等 ） な どの慣用の も の が 挙 げ ら れ る 。
    [0136] 反 応 は 、 通 常 、 水 、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば、 メ タ ノ ー ル 、 ェ タ ノ 一 ル 、 ブ ロ パ ノ ー ル 、 イ ソ プ ロ パ ノ ー ル 等 ) 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル'、 · η — へ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 そ の 他反応 に 悪 影響 を 及 ぼ さ な い有機溶媒 な どの慣用の溶媒中で行われ る 。 こ れ ら の慣用 の溶媒は 水 と の混合物 と し て も 使用さ れ る 。
    [0137] 反応温度 は 、 特 に 限定さ れず、 反応は冷却 な い し 加熱 下 で行 わ れ る 。
    [0138] 製 造 法 F
    [0139] 化合物 [ Π ]ま た は そ の塩 は化合物 [珊 ] 化合物 [ Κ ]ま た は そ の 塩 と 反応さ せ て製造す る こ と が で き る 。
    [0140] ィ匕合物 [ I ]お よ び [ Κ ]の塩の適当 な例 と し て は 、 製造 法 Β に お い て ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン の塩 と し て例示さ れた も の が挙 げ ら れ る 。 こ の 反応 は 、 通 常 、 水 、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等 ） 、 ア セ ト ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 塩ィ匕 メ チ レ ン 、 塩化工 チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 Ν , Ν — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 そ の他反応 に悪影響 を 及ぼさ な い有機溶媒な どの慣 用 の溶媒中 で行われ る 。 こ れ ら の慣用 の溶媒は 、 水 と の 混合物 と し て も 使用さ れ る 。
    [0141] 反応 は 、 炭酸 ア ル カ リ 金属 （ 例 え ば、 炭酸 ナ ト リ ゥ ム 、 炭酸 カ リ ウ ム 等 ：） 、 炭酸水素 ア ル カ リ 金属 （ 例 え ば 、 炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 、 炭酸水素 カ リ ウ ム等 ） 、 ト リ ア ル キ ル ァ ミ ン （例え ば、 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 等 ）な ど の無 機 あ る い は 有機の塩基の存在下で も 行 う こ と がで き る 。
    [0142] 反応塩度 は 特 に限定さ れず、 反応は冷却ない し 加熱下 で 行わ れ る 。
    [0143] 製造法 G
    [0144] 化合物 [ H a ]ま た は そ の塩は 、 化合物 [ I b]ま たは そ の 塩 を ヒ ド ロ キ シ保護基の脱離反応に付す こ と に よ っ て製 造す る こ と が で き る 。
    [0145] ィヒ合物 [ I a ]お よ び [ I b]の塩の適当な例 と し て は 、 製 造法 B に お い て ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン の塩 と し て例示 し た も の が挙 げ ら れ る 。
    [0146] こ の脱離反応は 、 有機酸 （ 例え ば、. 蟻酸、 酢酸、 プ VI ピ オ ン 酸、 ト リ ク ロ ロ 酢酸等 ） お よび無機酸 （ 例 え ば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等 ） の よ う な酸の存在下で行な う の が好 ま し い 。
    [0147] 反応 は 、 通常 、 水 、 ア ル コ ー ル （ 例え ば、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 等 ） 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 そ の他反応 に悪影饗 を 及ぼさ ない有機溶媒等の慣用 の溶媒中 で行われ る 。 こ れ ら の慣用の溶媒は水 と の混合 物 と し て も 使 用 さ れ る 。
    [0148] 反応温度 は 、 特 に 限定さ れず、 反応 は 冷却 な い し 加熱 下 で 行 わ れ る 。
    [0149] 前 記製造法 で得 ら れた化合物は 、 粉末化、 再結晶、 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 、 再沈殿な ど の慣用 の方法で単 離 ♦ 精製 す る こ と がで き る 。
    [0150] 目 的 化 合物 [ I ]お よ び そ の 医薬 と し て 許容 さ れ る 塩 は 、 強 力 な 5 — リ ポ キ シ ゲ ナ一 ゼ （ SRS- A合成 ） 阻害 活 性 を 有 し 、 人 お よ び動物 に と っ て 有用 な抗 ア レ ル ギ ー剤 ま た は 抗 炎 症 剤で あ り 、 特 に 喘 息 、 乾せ ん 、 肝 炎 、 脾 炎 、 関 節 炎 、 腎 炎 、 炎症性腸疾患、 敗血性 シ 3 ッ ク 、 動 脈 硬 化 、 心筋梗塞 、 脳血 管攣縮 、 鼻 炎 、 結膜 炎 、 皮 膚 炎 、 リ ュ ー マ チ 、 消化性潰瘍、 痛風 な ど の治療 に 有用で あ る 。
    [0151] 目 的化合物 [ I ]の有用性 を 示す た め 、 化合物 [ I ]の い く つ か の 代表 的 な化合物の薬理試験結果 を 以下 に示す。 試験化合物
    [0152] (a) N - [ C 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ 卜 ア ミ ド (b) N — [ ( 5 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 一 ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド (c ) N - [ [ 8 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 - ( 2 H — 1 一 べ ン ゾ ビ ラ ニ ル ） ] メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ァ ミ K
    [0153] (d) N — [ ( 7 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 2 — （： 1 H — イ ン デ ニ ル ） ] メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド
    [0154] ( e ) N — ヒ ド 口 キ シ ー N— メ ト キ シ カ リレ ポ 二 ル ー （ 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 - ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン
    [0155] (f ) N — [ ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N— ヒ ド ロ キ シ ー N ' —ェ チ ル 尿素
    [0156] 試験例 1
    [0157] 試験方法 ： カ ル シ ウ ム ィ オ ノ ホ ア を 用 い た ラ ッ ト 多形核 白 血球（PMN)で の SRS— A ( ア ナ フ ィ ラ キ シ ー の遅反応性物質 ：） 合成の阻害作用 ラ ッ ト の PMNの調製
    [0158] 体重 250— 300 g の雄性 ス プ ラ ー グ · ドー リ ー ラ ッ ト に エ ー テ ル麻酔 し 、 0.1%グ リ コ ー ゲ ン （ オ イ ス タ ー社 ） 20M を 腹腔 内注射 し た。 20時間後、 ラ ッ ト を屠殺 し 、 腹 腔 を Ιθπώ の テ ュ ル べ ッ コ ス PBS ( 組成 g / jg と し て 、 CaCl9 0.1, KH2P04 0.2， MgCl2 · 6H20 0.1， NaCl 8.0, Na2HP04- 7H20 2.16 ； pH 7.4；) で洗レ、洗液中 に PMNを 回収 し た 。 こ の 洗液 を ナ イ ロ ン ゥ ， ル * フ ィ ル タ ーで ろ 過 し 、 lOOO X g で 5 分間遠心 し た。
    [0159] ペ レ ッ ト を デ ュ ル べ ッ コ ス FBSに懸濁 し 、 lOOOX g で 5 分間遠心 し た。 ペ レ ツ ト を デ ュ ル べ ッ コ ス PBSに 再 懸 濁 し 、 細胞濃度 を デュ ルべ ッ コ ス PBSで 107個 πώ に調整 し た β PMN刺 激
    [0160] 検 体 を エ タ ノ ー ル に 溶解 し 、 デ ュ ル べ ッ コ ス PBS (こ 拡 散 し 、 10一10 ~ 10一5 M の濃度 に し た 0 DMS0 ( 10mM ) 中 の 抗生物質 A23187— カ ル シ ウ ム ィ オ ノ ホ ア （ デー リ ン グ · ダ イ ァ グ ノ ス テ ッ ク ス ） （ 以下 A23187と 称す る ） を デ ュ ル ベ ッ ク ス PBSで希釈 し 、 l mMの濃度 と し た，。 細胞懸 濁 液 の 一 部 （ 1 X 107個 、 0.98πώ ) を 37。Cで 30分 間 平 衡 に し た 。 検体溶液 （ 10 ） を 添加 し 、 37 eCで 15分間 ィ ン キ ュ ベ ー ト し て か ら A 23187溶 液 を 添 加 し た 。 従 っ て 、 最終 イ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン量 1 舰 に は 約 1 X 107 個 の 細胞 、 10一10〜 10_5Μ の検体、 10 Μの A 23187が含 ま れ た 。 A 23187と の ィ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン を 37 'Cで 15分 間 続 け た 。 定量試験管 を氷浴 に 入れで き る だ け早 く 4 eC に 冷 や し て 反応 を 停止さ せ た 。 試験管 を 4 eCで 1500X で 5 分 間遠 心 し 、 上清 を 試験管 に 傾斜 し 、 定量 ま で冷却 し て お い た 。
    [0161] 免疫反応性 LIC4 C i-LTC4 ) の測 ¾
    [0162] ィ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン の細胞 を 含 ま な い上清中の i-LTC4 の濃度 を 特異的 ラ ジ オ ィ ム ノ ア ツ セ ィ で測定 し た 。 各検 体 の i-LTC4の平均値 （ こ れ ら の ィ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン は 2 回 実施 し た ） を 計算 し 、 ロ イ コ ト リ ェ ン合成 に 対す る 検 体 の 作 用 を 検 体 の な い 場 合 の値 の百分率 と レ て 表 わ し 試験結果 試 験 化 合 物 IC50 ( M )
    [0163] (a) 4.1 X 10一8
    [0164] (b) 7.4X 10一8
    [0165] (c) 8.5X 10"8
    [0166] (d) 4.0 X 10一8
    [0167] (e) 10"8
    [0168] (f ) 2.4 X 10— 8
    [0169] O C
    [0170] 試験例 2
    [0171] 試験方法 ： D — ガ ラ ク ト サ ミ ン誘発肝炎 モ デ ル に対す る 効杲
    [0172] ウ ィ ス タ ー系 ラ ッ ト （ 雄、 6 週令 ） に 80mg/ mfi の濃度 の D - ガ ラ ク ト サ ミ ン 一生理食塩溶液を 5 k の割合 で腹腔 内投与 し 、 急性肝 炎 を惹起 し 、 24時間後 に採血を 行 な っ た 。 血清 を 分離： し 、 血清 GOTお よ び GPTを、 多項 目 自動化学 分析装置 （ 東芝： EBA— 20R形 ） に よ り 測定 し 、 こ れ を コ ン ト ロ ー ル と し た。 試 験 化 合物 は ゝ ポ リ ェ チ レ ン グ リ コ ー ル 400に 溶 解 し 、 D — ガ ラ ク ト サ ミ ン に よ る 肝炎惹起 3 時間前 と 惹起 後 3 時 間 に 、 経 口 投与 し た 。 各投与量で の血清 GOT及 び GPTの 値 を 上記 と 同 様 に 測定 し 、 そ の平均値 を 計算 し た 。 — 、 肝 炎 を 惹起 し な い正常 ラ ッ ト 群の値 を 測定 し 、 そ の 平均値 を 求 め た 。 試験化合物の効果 は 、 コ ン ト ロ ー ル 群 に お け る G O Tお よび G PTの値 を 試験化合物投与群が ど の 程度正 常 ラ ッ ト 群の値 に 戻 し たか と い う 抑制率 （ ％ ) で 表 わ し た 。
    [0173] 試験結果
    [0174]
    [0175] こ の発 明 の 医薬組成物は 、 粉末、 細粒、 顆粒、 錠剤、 糖衣錠 、 マ イ ク ロ カ プ セ ル 、 カ プ セ ル 、 坐剤、 液剤、 懸 濁剤 、 乳剤 、 シ ロ ッ プ な どの慣用の剤形で使用す る こ と が で き 、 経 口 ま た は 非経 口 投与'あ る い は 外用投与す る こ と が で き る 。 必要 に 応 じ て 、 前記医薬組成物は 、 希釈剤 ま た は 崩壊剤 （ 例 え ば、 シ ョ 糖、 乳糖、 デ ン プ ン 、 結晶 性 セ ル ロ ー ス 、 低置換 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 、 合 成 ケ ィ 酸 ア ル ミ ニ ウ ム 等 ） 、 結合剤 （ 例 え ば 、 セ ル ロ ー ス 、 メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ヒ ド ロ キ シ ブ 口 ピ ル セ ル ロ ー ス 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ポ リ ブ 口 ピ ル ピ ロ リ ド ン 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 、 ゼ ラ チ ン 、 ア ラ ビ ア ゴ ム 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル等 ） 、 着色剤、 甘 味剤 、 滑 沢剤 （ 例 え ば 、 ス テ ア リ ン 酸マ グ ネ シ ウ ム 等 ） な ど を 含有 し て いて も よ い 。
    [0176] こ の発 明 の前記医薬組成物の投与量は 、 患者の年令、 体重 、 条件 な ど に よ り 減す る が、 一般 に 、 目 的化合物 [ I ]ま た は そ の医薬 と し て許容さ れ る塩 と し て例 え ば経 口 で は 1 日 lOOmg〜 ； I0 g 、 好 ま し く は 1 〜 5 g の量が 1 ~ 3 回 に 分割投与さ れる 。
    [0177] 1 回 量 と し て 、 例 え ば 、 50mg、 100mg、 200mg、 5 00 mg、 1 g な ど が 代表的 な 量 と し て 挙 げ る こ と がで き る が 、 こ れ ら は 単な る例示であ っ て も ち ろ ん こ れに制約さ れ る も の で は な い 。
    [0178] 下記 の製造例お よ び実施例に従 っ て こ の発明 を さ ら に 説 明 す る 。
    [0179] 製造例 1
    [0180] オ ル ト 蟻酸 ト リ ェ チ ル （ 0.37πώ ：) の塩化 メ チ レ ン （ 2 πώ ) 溶液 に 三 弗化硼素エ ー テ ル鐯体 （ 0.32πώ -) を窒素雰 囲 気下 - 30 eCで滴下す る 。 混合物 を 0 °C に 戻 し た後、 15 分 間攪拌す る 。 得 られた フ ル ォ 口硼酸 ジェ ト キ シ カ ル べ 二 ゥ ム の ス ラ リ ー を - 78eC に冷却 し 、 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ - 5 — フ エ ノ キ シ一 1 ( 2 H ) —ナ フ タ レ ノ ン （ 262mg ) を 一度 に 加 え 、 次い で 、 N , N — ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ン C 0.57πώ ) を 15分間か けて滴下す る 。 -78eCで 15分間 攪 拌後 、 混合物 を - 20〜- 10eCで 1 時間攪拌 し 、 飽和炭酸水 素 ナ ト リ ゥ ム 水溶液 に注 ぐ 。 分離す る 水層 を塩化 メ チ レ ン で 抽 出 す る 。 塩化 メ チ レ ン 層 を 合わせ 、 冷却 し た 1 N 硫酸 、 食塩 水 、 飽和炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 水溶液 お よ び食 塩 水 で 順次洗浄す る 。 塩化 メ チ レ ン層 を乾燥 し 、 減圧濃 縮 し て 、 2 — ジ ェ ト キ シ メ チ ル ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 一 フ ユ ノ キ シ 一 1 ( 2 H ) — ナ フ タ レ ノ ン を 油状物 （395 mg) と し て 得 る 。 こ れ を メ タ ノ ー ル （ lOmfi ) に 溶解 し 、 水素 ィヒ硼素 ナ ト リ ウ ム （ 84mg ) を 用 い て 0 。Cで 10分間処 理 す る 。 混合物 を氷水 に注 ぐ 。 分離す る 油状物 を酢酸ェ チ ル で 抽 出 す る 。 有機層 を 食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 蒸 発 さ せ る 。 2 — ジ ェ ト キ シ メ チ ル ー 1 , 2 , 3 , 4 — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 1 一 ナ フ ト ー ル を含む残留 物 を ジ ォ キ サ ン （ Ιθπώ ) と 2 Ν塩酸 （ 5 ηώ ) の混合物 に 溶 解 し 、 70eC で 1.5時 間 攪拌 す る 。 混 合物 を 氷 水 に 注 ぎ 、 分離 す る 油状物 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル で抽出す る 。 抽 出 物 を 食塩水 で洗浄 し 、 乾燥後、 濃縮 し て 、 油状物 を得 る 。 こ れ を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ n - へ キ サ ン Z酢酸 ェ チ ル = 5 Z 1 で溶 出 〕 で精製 し て 、 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 — ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド （ 214mg ) を 油状物 と し て得 る 。
    [0181] IR (ニ-ト〉 ： 2800, 1660, 1620， 1580 cm"1
    [0182] NMR (CDC1 δ" ) ： 2.52 ( 2Η, t, J = 8H) , 2.88 (2H，t, J = 8Hz ) , 6.90-7.38 ( 9H,m)， 9.71 ( 1H, s)
    [0183] 製造例 1 と 同様 に し て 下記の化合物 （ 製造例 2 - 1〉~ 2 — 13〉 ） を 得 る 。 製造例 2
    [0184] 1 ) 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ ノ キ シ一 2 — ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド
    [0185] 融点 ： 91-93eC
    [0186] IR ( ヌジヨール） ： 1660， 1580 cm"1
    [0187] NMR (CDClp, S ) ： 2. 57 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2.88 (2H, t, J=8Hz) , 6.98 (IH, s) , 7. 01 ( 2H , d , J= 8Hz ) , 7.08-7.20 (4H, m)， 7. 35 (IH, d, J=8Hz) , 7. 39 ( IH, t, J=8Hz ) , 9.63 (lH. s)
    [0188] 2) 6 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — ナ フ タ レ ン カ ル バ ル デ ヒ ド
    [0189] 融点 ： 68 - 70。C
    [0190] IR (ヌジヨール） ： 1670, 1620， 1600 cm—1
    [0191] NMR (CDC1¾, S ) ： 2. 55 ( 2H, t, J = 8Hz) , 2.88 (2H， t, J = 8Hz ) , 5.09 (2H, s〉 ， 6. 80-6.88 ( 2H, m) , 7. 21
    [0192] - 7. 25 ( 2H, m) , 7.38-7. 48 ( 5H,m〉 ， 9.62 (lH, s)
    [0193] 3) 7 一 ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 —ナ フ タ レ ン カ ル パ ル デ ヒ ト *
    [0194] 油 状物
    [0195] IR (ニ-ト 〉 ： 1660， 1620， 1600 cm"1
    [0196] NMR (CDClg, S ) ： 2. 53 ( 2H, t, J = 8Hz) , 2.82 (2H, t， J = 8Hz ) , 5.08 (2H， s〉， 6. 90-7.45 ( 9H, m)， 9.67 (lH， s〉
    [0197] 4 ) 5 一 ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 —ナ フ タ レ ン カ ル バ ル デ ヒ ド 融点 ： 116~118。C
    [0198] IR ( CHClo ) : 1665, 1630， 1570 cm"1
    [0199] NMR (CDCl,, S ) - 2.55 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2.92 (2H， t， J = 8Hz ) , 5.11 (2H, s) ， 6.90-7.05 ( 2H,m) ， 7.15 - 7.55 ( 7H， m〉 ， 9.68 (1H， s)
    [0200] 〉 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル ー 2 — ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド
    [0201] 融点 ： 105-107。C
    [0202] IR 〈 ヌジヨール ） ： 1660, 1620, 1270 cm-i
    [0203] NMR (CDClg. S ) ： 2.62 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2.92 ( 2H, t,
    [0204] J=8Hz〉， 7.27-7.62 ( 9H, m) , 9.68 ( IH, s) 〉 7 — べ ン ジ ル ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 - ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド
    [0205] 油 状物
    [0206] IR (ニ-ト） ： 2930, 1660, 1620 cm"1
    [0207] NMR (CDC13, S ) ： 2.52 ( 2H， t， J = 8Hz ) , 2.85 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 4.00 (2H, s)， 7.02-7.34 ( 9H, m) , 9.62 ( IH. s )
    [0208] 〉 8 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 2 H — 1 一 べ ン ゾ ピ ラ ン 一 3 一 カ ル バ ル デ ヒ ド
    [0209] 融点 ： 97-98eC
    [0210] IR ( ヌジヨール 〉 ：. 1660, 1640， 1600 cm"1
    [0211] NMR ( CDClg. S ) ： 5.08 (2H,s〉 ， 5.18 (2H, s), 6.83 ( IH, d, J = 5Hz ) , 6.88 (lH, s〉 ， 6.92-6.98 ( IH, m ) , 7.23-7.46 ( 6H, m) , 9.61 (lH, s) ) 8 — べ ン ジ Jレ オ キ シ ー 2 H — 1 一 ベ ン ゾ チ ォ ビ ラ ン 一 3 — 力 ル バ ル デ ヒ ド
    [0212] 融点 - 118 - 120。C
    [0213] IR (CHClg ) ： 3000, 2820, 1675, 1630 cm"1
    [0214] NMR (CDClg, δ" ) ： 3.72 ( 2H， s〉， 5.20 (2H, s) , 6. 91
    [0215] ( IH, d, J = 7Hz) , 6.99 ( IH, d, J=7Hz) , 7.10 (1H， t， J=7Hz)， 7.28 (lH, s) , 7. 30-7.60 (5H, m) , 9.65 (lH， s)
    [0216] ) 7 一 ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 1 H — イ ン デ ン 一 2 — 力 ル ノく ル デ ヒ ド
    [0217] 融点 ： 99-101。C
    [0218] IR (ヌジヨール〉 ： 1650, 1580 cm"1
    [0219] NMR (CDC1P, S ) ： 3. 71 ( 2H, s), 5.21 (2H, s) , 6. 98 ( IH, d， J=8Hz〉， 7.22-7. 50 ( 7H, m) , 7.72 (IH, s ) , 10.01 (lH, s)
    [0220] 0 ) 2 一 べ ン ジ リレ オ キ シ ー 6 ， 7 — ジ ヒ ド ロ ー 5 H - ベ ン ゾ シ ク ロ へ ブ タ ン一 8 — カ ル パル デ ヒ ド
    [0221] 融点 ： 71 - 72eC
    [0222] IR (CHClo ) ： 2950, 1675, 1630, 1605 cm"1
    [0223] NMR (CDCl S ) ： 1.90 - 2.10 (2H， m) , 2.59 (2H, t，
    [0224] J = 8Hz ) , 2.85 (2H, t， J = 8Hz)， 5. 09 (2H, s )， 6. 90 (IH, d， J=7Hz) , 7. 00 (lH， s)， 7.10 (IH. d, J = 7Hz ) , 7.17 (IH, s) , 7, 25-7.50 ( 5H,m) , 9. 58 ( IH, s〉
    [0225] 11 ) 8 — フ エ ノ キ シ一 2 H一 1 一 べ ン ゾ ピ ラ ン一 3 — 力 ル バ ル デ ヒ ド
    [0226] 融点 ： 123-124°C
    [0227] IR ( ヌ ジヨ ール ） ： 1660， 1630， 1595, 1490 cm"1
    [0228] NMR ( CDClg. S ) ： 5.05 (2H, s), 6.88-7.36 ( 9H， m), 9.61 ( 1H, s)
    [0229] 12〉 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル チ オ 一 2 — ナ フ タ レ ン カ ル ノ ル デ ヒ ド
    [0230] 融点 ： 102-105eC
    [0231] IR (CHC13 ) ： 3000, 2820， 1667, 1622, 1475，
    [0232] 1382, 1300， 1170, 1150, 1115 cm"1 NMR (CDCl,, S ) ： 2.57 ( 2H , t , J = 7 Hz )， 2.85 (2H, t：， J = 7Hz ) , 7.10-7.45 ( 9H, m) , 9.64 (lH, s〉
    [0233] 13) 7 一 フ エ ノ キ シ一 1 H— イ ン デ ン ー 2 — 力 ル ノ ル デ ヒ ト *
    [0234] 融点 ： 85-86eC
    [0235] IR ( スジ ヨ ール 〉 ·· 1660, 1580, 1560， 1490, 1390,
    [0236] 1240, 1210, 1130 cm"1
    [0237] NMR (CDC1„, S ) ： 3.59 (2H, s〉， 6.97-7.14 ( 4H. m), 7.25-7.43 ( 4H,m), 7.78 (lH, s)， 9.97 ( 1H, s ) 製造例 3
    [0238] 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 — ナ フ タ レ ン カ ル ノ ル デ ヒ ド （ 194mg：) 、 塩 酸 ヒ ド ロ キ シ Jレ ア ミ ン ( 162mg ) お よ び炭酸水素 ナ 卜 リ ゥ ム （ 196mg：) の N , N - ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド （ Ιθπώ ) 中混合物 を 70。Cで 30分 間攪 拌 す る 。 混合物 を室温 ま で冷却後、 水 に 注 ぐ 。 分離 す る 油状物 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル （ 2 回 ） で抽出す る 。 抽 出 液 を 合 わ せ 、 食塩 水 で洗浄 し 、 乾燥後、 減圧濃縮 す る 。 残渣を エ タ ノ ー ル か ら 結 晶化 し て 、 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 一 フ エ ノ キ シ一 2 — ナ フ タ レ ン カ ル バル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム （ 211mg ) を得 る 。
    [0239] 融点 ： 159- 161eC
    [0240] IR (スジヨール） ： 3250, 1580, 1560, 1280 cm—よ
    [0241] NMR (CDClg. S ) ： 2.55 ( 2H, t, J = 8Hz), 2.85 ( 2H, t.
    [0242] J=8Hz ) , 6.63 (lH， s〉 ， 6.82-7.20 (6H，m)， 7.35 (2H,m), 7.92 (lH, s), 8.07 ( 1H. s )
    [0243] 製造例 3 と 同様 に し て下記の化合物 （ 製造例 4 - 1 )〜 4 一 12) ) を 得 る 。
    [0244] 製造例 4
    [0245] 1) 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 7 — フ エ ノ キ シ一 2 —ナ フ タ レ ン カ ル ノく ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
    [0246] 融点 ： 133 - 135。C
    [0247] IR (ヌジヨール） ： 3250, 1590, 1560 cm"1
    [0248] NMR (CDClg, & ) ： 2.62 ( 2Η, t, J = 8Hz ) , 2.85 (2H, t,
    [0249] J = 8Hz), 6.57 (lH， s), 6.77 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 7.00 ( 2H , d， J= 8Hz〉， 7.12 (2H，d，
    [0250] J = 8Hz ) , 7.30-7.40 ( 2H，m)， 7.90 (lH, s)
    [0251] 2 ) 6 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 —ナ フ タ レ ン カ ル ノく ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
    [0252] 融点 ： 135-137eC
    [0253] IR (ヌジヨール〉 ： 3250， 3200, 1600, 1560 cm一 A NMR (CDClg, S ) ： 2.59 ( 2H， t , J = 8 Hz ) , 2.84 (2H，t, J = 8Hz ) , 5.07 (2H， s), 6.62 (lH, s〉， 6.78 (IH, d, J =l 0Hz) , 6.82 (lH，s)， 7.06 ( 1 H， d， J = 1 OHz )' 7.32- 7.45 ( 5H， m)， 7.88 (1H， s)
    [0254] ) 7 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 - ナ フ タ レ ン カ ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
    [0255] 融点 ： 133-135 °C
    [0256] IR ( ヌジヨ ール ） ： 3325, 1600， 1560 cm"1
    [0257] NMR (CDClg, S ) ： 2.59 ( 2H , t , J = 8 Hz ) , 2.81 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 5.07 (2H, s)， 6.60 (lH, s)， 6.79 (IH, s ) , 6.80 ( IH, d, J = lOHz ) , 7.07 ( IH, d, J = 10Hz ),
    [0258] 7.32-7.47 ( 5H. m) , 7.92 ( IH, s)
    [0259] ) 5 — ベ ン ジ ル ォ キ ン 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — ナ フ タ レ ン カ ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
    [0260] 融点 ： 139-141 eC
    [0261] IR ( ヌジヨ ール ） ： 3600, 3300, 1620, 1605 cm"1
    [0262] NMR (CDClg, S ) ： 2.59 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2.94 (2H，t， J = 8Hz ) , 5.10 (2H, s), 6.63 (lH，s〉 ， 6.78 (1H， d, J=7Hz), 6.87 (IH, d, J=7Hz〉， 7.12 (lH,t, J = 7Hz ) , 7.25-7.55 ( 5H, m) , 7.92 ( IH, s ) ) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル ー 2 — ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
    [0263] 融点 ： 172-174°C
    [0264] IR ( スジヨ ール 〉 ： 3250, 1600， 1300 cm一1
    [0265] NMR ( DMSO-d6, S ) ： 2.57 ( 2H， t， J = 8 Hz〉， 2.82 ( 2H, t, J = 8Hz) , 6.83 (lH, s) , 7.22-7.50 ( 6H, m) , 7.63 ( 2H, d, J=8Hz) , 7.97 (IH, s), 11.18 ( 1H， s)
    [0266] 〉 7 — べ ン ジ ル ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
    [0267] 融点 ： 138-140eC
    [0268] IR (スジヨール） = 3200， 1600, 1490 cm—1
    [0269] NMR (GDClg, S ) ： 2.58 (2H, t, J = 8Hz), 2.84 (2H, t, J = 8Hz ) , 3.95 (2H, s) , 6.59 (lH，s), 6.97 (IH, s)， 6.99-7.32 (7H,m〉， 7.90 (IH, s)
    [0270] 〉 8 — べ ン ジ ル ォ キ シ 一 2 H — 1 一 べ ン ゾ ピ ラ ン 一 3 一 カ ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
    [0271] 融点 ： 121-123 eC
    [0272] IR (ヌジヨール） ： 3250, 1630, 1570 cm*1
    [0273] NMR (CDClo, S ) ·· 5.08 (2H，s〉 ， 5.18 (2Η, s) , 6.62 ( 1 H . s ) , 6.68-6.78 ( 3H, m) , 7.30-7.48 ( 5H, m), 7.82 ( IH, s)
    [0274] ) 8 一 ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 2 H 一 1 一 ベ ン ゾ チ ォ ピ ラ ン 一 3 — カ ル パ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
    [0275] 融点 ： 135-143 "C
    [0276] IR (CHC13 ) ： 3600， 3300， 1625， 1600 cm"1
    [0277] NHR (CDClg. S ) ： 3.76 (2H，s)， 5.15 (2H, s) , 6.63 (lH, s〉， 6.80 (1H， d， J=7Hz)， 6.83 (lH.d, J = 7Hz ) , 7.00 (IH, t, J = 7Hz) , 7.20-7.70 ( 5H, m)， 7.91 (lH，s〉 ) 7 一 べ ン ジ ル ォ キ シ一 1 H— イ ン デ ン一 2 — 力 ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
    [0278] 油 状物
    [0279] IR ( ニ - ト ） ： 3300, 1590, 1260 cm-1
    [0280] NMR (CDCl , S ) ： 3.67 (2H，s〉 ， 5.19 (2H，s〉 ， 6.82
    [0281] ( 1H, d， J=8Hz )， 7.02-7.50 ( 8H, m) , 8.15 (1H, s )
    [0282] ) 2 一 ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ ー 5 H — ベ ン ゾ シ ク 口 へ ブ テ ン一 8 — カ ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム 融点 ： 123 - 126eC
    [0283] IR (CHClo ) ： 3600, 3300， 2940， 1605 cm"1
    [0284] NMR (DMSO-dg, S ) ： 1.80 - 2.00 ( 2H, m) , 2.53 (2H, t， J=7Hz》， 2.72 ( 2H, t, J=7Hz )， 5.09 <2H， s) ，
    [0285] 6.68 ( 1H, s) , 6.81 ( 1H, d, J = 8Hz ) , 6.92 ( 1H. s ) , 7.08 ( 1H, d, J = 8Hz) , 7.25-7.50 ( 5H， m〉 ，
    [0286] 7.86 ( 1H， s)
    [0287] 〉 8 — フ エ ノ キ シ一 2 H — 1 一 べ ン ゾ ピ ラ ン一 3 — 力 ル パ' ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
    [0288] 融点 ： 123 - 126eC
    [0289] IR ( ヌジヨール 〉 ： 3250, 1620， 1585, 1570， 1490,
    [0290] 1210 cm"A
    [0291] NMR (CDC13, S ) ： 5.50 (2H， s〉 ， 6.65 (lH, s) ， 6.87 - 7.36 ( 8H, m) , 7.83 (1H, s)
    [0292] ) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル チ オ 一 2 — ナ フ タ レ ン カ ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム 融点 ： 166-173。C
    [0293] IR (CHClg ) ： 3580， 3200, 1670, 1475, 950 cm"1 NMR (DMS0-d6, S ) ： 2. 54 ( 2H, t, J = 7Hz) , 2.80 (2H, t, J=7Hz) , 6.70 ( 1 H , s ) , 7. 20-7. 5 ( 8H, m) ,
    [0294] 7. 88 (1H, s)
    [0295] 製造例 5
    [0296] 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 - ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ 厶 （ 194mg)の エ タ ノ ー ル （25 ) 溶液 に 水素化 シ ァ ノ 硼素 ナ ト リ ウ ム （ 322mg )を 数回 に 分 け て 室温で添加 し 、 ついで メ タ ノ ール性塩酸で pHを 3 に 調整す る 。 室温で 2 時間攪拌後、 混合物 に塩化 ア ン モ ニ ゥ ム の飽和水溶液 を 加 えて反応を停止さ せ 、 混合物の pH を 1 N 水酸化 ナ ト リ ゥ ム水溶液で pHIOに調整す る 。 こ の 混合物 を 齚酸 ェ チ ル で抽出す る 。 抽出物 を食塩水で洗浄 し 、 乾燥後 、 蒸発 さ せ て 固 形物 を 得た 。 こ の 固形物 を エ ー テ ル と ィ ソ ブ ロ ピ ルエー テ ル の混合物か ら結晶ィ匕さ せ て 、 N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン （ 95mg )を得 る 。
    [0297] 融点 ： 92-95。C
    [0298] IR ( スジヨール） ： 3230, 1590, 1560， 1240, 1020 cm"1 NMR (CDC13, S ) ： 2.28 ( 2H , t , J = 8Hz ) , 2.80 (2Η, t, J=8Hz〉， 3.65 (2H，s)， 6.52 ( 1H, s ) , 6.77-6. 92 ( 4H, m) , 7.00-7.18 ( 2H, m) , 7.30-7. 36 (2H, m) 製造例 5 と 同様 に し て下記の化合物 （ 製造例 6 - 1)〜 6 一 12 ) ) を 得 る 。 造例 6
    [0299] ) N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ ノ キ シ ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン
    [0300] 油 状物
    [0301] IR (ニ - ト ） ： 3250, 2930, 1720, 1590 cm- 1
    [0302] NMR ( CDClg. S ) ： 2. 36 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2. 80 (2H, t, J = 8Hz ) , 3. 65 (2H, s) ， 4. 70 ( 2H, br. s〉 ， 6. 35 ( lH, s〉 ， 6. 70 ( lH, s〉 ， 6. 78 ( 1H, d, J = 8Hz ) , 6. 98-7. 10 ( 4H, m) , 7.28 (lH， s) ， 7. 31 ( lH，t, J = 8Hz )
    [0303] ) N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 6 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン
    [0304] 融点 ： 88-90。C
    [0305] IR 〈 ヌジヨール ） ： 3250， 1600, 1560 cm"1
    [0306] NMR ( CDCl 3. S ) ： 2. 30 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2. 82 ( 2H, t,
    [0307] J = 8Hz ) ， 3. 67 (2H, s) , 5. 09 ( 2H， s ) , 6.37 ( 1 H, s ) ， 6. 72 ( 1H, d, J=10Hz〉， 6. 80 ( lH, s) ， 6. 93 ( 1H, d, J = 10Hz) , 7. 32-7.50 ( 5H, m)
    [0308] ) N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 7 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン
    [0309] 融点 ： 76-78eC
    [0310] IR ( ヌジ 3—ル ） ： 3250, 1600 cm"1
    [0311] NMR ( CDC1P, S ) ： 2. 31 ( 2H, t, J = 8Hz〉， 2. 80 (2H, t， J = 8Hz〉 ， 3. 68 (2H, s) , 5. 05 ( 2H， s) , 6. 38 (1H， s ) , 6. 70 (1H, s) . 6. 72 ( 1 H , d , J = 10Hz ) , 7. 00 ( IH. d, J = lOHz) , 7. 30-7. 3 ( 5H, m)
    [0312] ) N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 5 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン
    [0313] 融点 ： 91-92. 5°C
    [0314] IR ( CHC13 ) ： 3600, 3300， 1600， 1575 cm"1
    [0315] NMR (CDCl" S ) ： 2.32 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2.91 (2H. t, J = 8Hz ) , 3.68 (2H, s) , 4. 57 (2H，br. s〉， 5. 09 ( 2H, s ) ， 6. 1 (IH, s) , 6. 70 ( 1 H , d， J=7Hz ) , 6. 80 ( IH, d, J=7Hz) , 7, 09 ( IH, t, J=7Hz ) , 7.25- 7. 60 ( 5H，m)
    [0316] ) N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 - フ エ ニ ル 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン
    [0317] 融点 ： 134 - 136eC
    [0318] IR (ヌジヨール〉 ： 3250, 1600， 1310 cm"1
    [0319] NMR (CDgOD, 5" ) ： 2.41 ( 2Η, t, J = 8Hz ) , 2.90 (2H
    [0320] J = 8Hz ) , 3.71 (2H， s〉 ， 6. 56 ( lH， s〉， 7.17-7. 48
    [0321] ( 6H, m) ， 7.59 (2H, d, J=8Hz)
    [0322] 6 ) N - ヒ ド ロ キ シ ー （ 7 - ベ ン ジ ル ー 3 , 4 — ジ ヒ ド n 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ア ミ 'ン
    [0323] 油 状物
    [0324] IR (CHClg ) ： 3300, 1600, 1490 cm"1
    [0325] NMR (CDClg. S ) ： 2. 28 ( 2H, t, J = 8Hz) , 2.81 (2H, t, J = 8Hz ) , 3.60 (2H， s)， 3. 91 (2H, s)， 6.33 (IH, s) , 6. 86 (IH. s) , 6.93-7.32 (7H，m)
    [0326] 7〉 N — ヒ ド ロ キ シ ー [ 8 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 — （ 2 4 *HZ ) 2S 'Ζ ' («« ) 0 I '2-06 ' I ： ( S i £lDQD) HWN 23 j つ S09I Ό263 'OOSS '009S ： ( STDHD) HI
    [0327] o い 9L ： w
    [0328] < i J. (
    [0329] [ ( α ベ、 べ 一 H S ) - 8 — α
    [0330] 一 ' 9 - Φ ί i - 2 ] - , π ^ q - Μ ( 0 ΐ 03 (ω ΉΖ ) 8^ - -26 '9 * (∞ ) S8 9-SZ '9 ' ( s Ή2 )
    [0331] 31 "S 4 (s Ή2) 86 *ε * ( s *Η2 ) S 'S ： ( S lSlDQD) HWN
    [0332] レ rao 0891 Ό09Τ *006Z 'OSSS ： い - HI J. ( [ ( - ^ y - K 9 I
    [0333] T ) 一 S —べ、 Φ ベ 一 Z ] — ぺ ' Ψ 口 ， ー N ( 6
    [0334] (« *HS ) '
    [0335] 09 Ί-01 ' L ' ( ΖΗΖ = Γ ΉΧ ) 6 ·9 ' (ω 'ΗΖ ) 08 ' 9
    [0336] -S3 ·9 ' ( s ΉΙ) ε ·9 ' ( s 'jq 'HZ) £ '2 ' ( 3 Ή2 )
    [0337] Zl '9 4 (s Ή3 ) 69 'S 4 ( s ΉΖ ) 'S ： ( 5 '£1303 ) HWN 0 T レ 0921 Ό22Ζ '0002 'OOSS '009S ： ( "TDHD ) HI
    [0338] o.o ιτ-9 - so τ ：
    [0339] < i J. ( , [ C ^ ~ ·≤· ^ ^ .A V - I 一 H
    [0340] z ) - ε — べ ' Ψ ベ - 8 ] — べ ' 口 一 N ( 8
    [0341] (« ΉΖ ) ' -θε "Ζ * (ω Ήε ) 38 '9-SS "9 ' ( s Ή2 ) S Ζ0 "9 ' (s Ή2 ) 8 ·， 4 ( s Ή3 ) 69 "S ： ( 5 'STDaD) ΗΗΝ
    [0342] χ_«ιο OZST OSZS ： ( ) HI
    [0343] ^ ¾ί W
    [0344] べ [ ( 4 3 Z、 ベ 一 I 一 H
    [0345] 6S
    [0346] £0000/06<ir/IDd OAV J = 8Hz) , 2.71 (2H, t, J = 7Hz) , 3, 62 (2H，s), 4.73 (2H，br. s〉， 5.04 (2H，s)， 6.42 (lH，s)， 6.71 ( IH, d, J = 7Hz) , 6.79 (lH，s)， 7.00 ( 1 H , d, J=7Hz) , 7.25-7.50 (5H, m)
    [0347] 11 ) N — ヒ ド ロ キ シ ー [ 8 一 フ エ ノ キ シ一 3 — （ 2 H — 1 一 べ ン ゾ ビ ラ ニ ル ） ] メ チ ル ァ ミ ン
    [0348] 油 状物
    [0349] IR (CHC13 ) ： 3580, 3270， 3000, 2850, 1590,
    [0350] 1575， 1490, 1472, 1270, 1245.
    [0351] 1200， 1040 cm"1
    [0352] NMR (CDClg, ί ) ： 3.€0 (2Η, s), 4.80 (2H，s), 5.01 (2H，br. s〉， 6. 2 (lH，s〉， 6.75-6.90 ( 3H, m) . 6.90-7.15 (3H，m), 7.20-7. 0 ( 2H, m ) 12) N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル チ オ 一 2 — ナ フ チ ル ：） メ チ ル ァ ミ ン
    [0353] 融点 ： 74-75。C
    [0354] IR (CHClc, ) ： 3600, 3270， 3000, 2930, 1580,
    [0355] 1490, 1305 cm i
    [0356] NMR ( CDC1P, S ) ： 2.33 ( 2H, t, J=7Hz ) 2.81 (2H, t, J = 7Hz), 3.64 (2H, s)， 5.20 ( 2H.br. s) , 6.35
    [0357] (lH，s), 6.90-7. 0 (8H, m)
    [0358] 製造例 7
    [0359] 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 - フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド （ 4.11 g ) の メ タ ノ ー ル （ 40M ) と テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 30πώ ) の溶液 に 、 水素化硼素ナ ト リ ゥ ム （ 0.625 g ) を 窒素雰 囲気下 0 °C で加 え る 。 そ の溶 液 を 0 で 10分 間攪拌 し た後、 氷水 に 注 ぐ 。 分離 し た油状 物 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル で抽 出 し 、 抽出液 を 食塩水で洗浄 し 、 乾燥後 、 濃縮す る 。 得 ら れた残渣 を ジ イ ソ プ ロ ピ ル ェ 一 テ ル と n — へ キ サ ン の混合溶媒で 再結 晶 し 、 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ リレ メ タ ノ ー ル C 3.24 g ) を 得 る 。
    [0360] 融点 ： 84 - 86 eC
    [0361] IR (ヌジヨール） ： 3250， 1590， 1570, 1490, 1340, 1250,
    [0362] 1220, 1040， 1020 cm"1
    [0363] NMR (CDC13, S ) ： 2.27 ( 2H， t , J = 8 Hz ) , 2.83 (2H, t, J = 8Hz ) , 4.27 (2H， s)， 6.50 (lH， s), 6.80-6.93 ( 4H, m〉， 7.00-7.18 (2H,m)， 7.27-7.36 ( 2H, m) 製造例 7 と 同様 に し て 下記の化合物 （ 製造例 8 ：) を 得 る 。
    [0364] 製造例 8
    [0365] 7 — フ エ ノ キ シ 一 2 — （ 1 H — イ ン デ ュ ル ） メ タ ノ ー ル 油 状物
    [0366] IR (CHClg) ： 3600, 3420, 3050， 3000, 2860, 1595,
    [0367] 1575, 1490, 1465, 1280, 1240, 1160,
    [0368] 1020 cm-1
    [0369] NMR (CDClg. S ) ： 3.26 ( 2H, s ) , 4.51 ( 2Η, s) , 6.70- 6.85 ( 2Η, m) , 6.90-7.40 ( 7Η, m)
    [0370] 製造例 9
    [0371] 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル メ タ ノ ー ル 3.24 g ：) の ジ ェ チ ル エ ー テ リレ （ 60 ) と n — へ キ サ ン （ 60威 ） の溶液 に 、 48%臭化水素酸 （ 60mfi ) を 0 。Cで加 え 、 こ の混合物 を 0 eCで 5 分間、 更に室温で 1 時 間激 し く 攪拌す る 。 そ の混合物 に更 に 48%臭化水素酸 C 30 πώ ) を 加 え 、 室温 で 15分 間攪拌 し た後、 氷水 に 注 ぐ 。 有機層 を 分取 し 、 水層 を ジ ェ チ ル エー テ ル で抽出す る 。 有機屑 を 合わせ、 食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 濃縮 し て 、 2 — ブ ロ モ メ チ ル ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ ナ フ タ レ ン （ 3.93 g ) を得 る 。
    [0372] 融点 ： 59 - 61 eC
    [0373] IR ( スジヨール ） ： 1600, 1560. 1490 , 1420. 1330, 1240,
    [0374] 1205, 1030 cm"1
    [0375] NMR (CDClg. S ) ： 2.40 (2H, t， J = 8Hz)， 2.82 (2H，t, J = 8Hz ) , 4.13 (2H，s), 6.60 (lH，s)， 6.81-6.91 ( 4H, m) , 6.99-7.17 (2H,m), 7.70-7.84 (2H, m) 製造例 9 と 同様 に し て下記の化合物 （ 製造例 10 ) を得 る 。
    [0376] 製造例 10
    [0377] 2 — ブ ロ 乇 メ チ ル ー 7 — フ エ ノ キ シ一 1 H— イ ン デ ン 油 状物
    [0378] IR (CHClg ) ： 3050， 3000, 1590， 1570, 1490, 1470,
    [0379] - 1280, 1240, 1025 cm"1
    [0380] NMR (CDC13, S ) ： 3.42 (2H,s), 4.38 (2H, s) , 6.79 ( 1H, d, J = 8Hz)， 6.86 (lH, s), 6.90-7.40 ( 7H,m〉 製造例 11
    [0381] 2 — ブ ロ モ メ チ リレ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ ナ フ タ レ ン （ 3. 87 g ) と 炭酸 力 リ ゥ ム （ 2. 545 g ) の N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 40 mfi )の混合物 に 、 0 — ( テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン一 2 — ィ ル ） ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン C 4. 314 g ) を 加 え 、 そ の混合物 を 室温 で一夜攪拌 し た 後 、 氷 水 に 注 ぐ 。 分離 し た油状物 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル で 抽 出 し 、 抽 出 液 を食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 濃縮す る 。 得 ら れ た 残渣 を シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ( n - へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 3 ： 1 混合溶媒で溶出 ） で 精 製 し て 、 N - ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ ヱ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ー 0 — （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン 一 2 — ィ ル ） ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン （ 4. 08 g ) を 油状物 と し て 得 る 。
    [0382] IR (ニ-ト〉 ·· 3250， 2950, 2850, 1595, 1575, 1490,
    [0383] 1460, 1240, 1220, 1030， 745 cm"1
    [0384] NMR ( CDC13. S ) ' 1. 52-1. 87 ( 6H, m) , 2. 32 ( 2H，t,
    [0385] J = 8Hz ) , 2.78 (2H, , J = 8Hz) , 3. 51-3.62 (lH，m)， 3, 69 ( 2H, s)， 3. 90-3. 99 ( 1 H , m ) , 4. 82-4.86 ( 1H, m)， 6. 47 (lH, s〉， 6. 77-6.93 ( 4H, m) , 7. 00-7. 15
    [0386] ( 2H, m) , 7.28-7. 33 ( 2H, m)
    [0387] 製造例 11と 同様 に し て下記の化合物 （ 製造例 12 ) を得 る 。
    [0388] 製造例 12
    [0389] N — [ 7 — フ エ ノ キ シ一 2 — （ 1 H — イ ン デ ニ ル " 1 メ チ ル ー 0 — ( テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン 一 2 — ィ ル ） ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン
    [0390] 油 状物
    [0391] IR (CHClg ) ： 2950, 2850, 1590, 1570, 1490, 1465,
    [0392] 1272, 1235, 1105, 1070, 1020,
    [0393] 900 cm 1
    [0394] NMR (CDClg, S ) ： 1.35-1.80 ( 6Η, m) , 3.29 (2H， s〉，
    [0395] 3.40 - 3.60 (lH,m)， 3.75-3.90 (lH，m)， 3.94 (2H， s) , 4.78 ( 1H, m) , 6, 71 ( 1H, s ) , 6.75 ( 1 H , d, J = 8Hz〉， 6.85-7.40 ( 7H, m)
    [0396] 製造例 13
    [0397] N — [ 7 — フ エ ノ キ シ一 2 — （ 1 H— イ ン デニ ル ） ] メ チ ル 一 0 — （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン一 2 — ィ ル ） ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン （549mg〉の メ タ ノ ー ル （ 9 誠 〉溶液 に 、 濃 塩 酸 （0.82M )を 0 。Cで加 え、 そ の溶液を室温で 3 時間攪拌 し た後 、 濃塩酸 （ 0.4m£ ) を 加 え室温で 3 時間攪拌 し 、 更 に 濃塩酸（0.2πώ )を加 え 、 室温で 30分間攬拌す る 。 そ の溶液 を 永水 に注 ぎ、 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム 水溶液で弱塩 基性 に す る .。 そ の混合物 を酢酸.ェ チ ル で抽出 し 、 食塩水 で 洗浄 し 、 乾燥後 、 濃縮す る 。 生 じ た残渣 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル 一 η — へ キ サ ン で結晶化 し 、 Ν — ヒ ド ロ キ シ ー
    [0398] [ 7 — フ ヱ ノ キ シ ー 2 — （ 1 H— イ ン デニ ル ） ] メ チ ル ァ ミ ン （ 228mg：) を得 る 。
    [0399] 融点 ： 99 - 100'C
    [0400] IR (CHClg ) '· 3600, 3270, 1595, 1575, 1490， 1470, 1280, 1240 cm"1
    [0401] NMR (CDClg, S ) ： 3.39 (2H， s), 3.89 (2H，s〉， 4.02 ( 2H, br . s ) , 6.65-6.85 ( 2H, m) , 6.90-7.40 ( 7H, m) 実施例 1
    [0402] N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ - 2 - ナ フ チ ル ） メ チ ル ア ミ ン （ 85mg ) お よ び ピ リ ジ ン （ 25mg：) の 塩ィヒ メ チ レ ン （ lOmfi ) 中混合物 に 無水酢酸 C 98mg ) を 室温で一度 に 加 え る 。 混合物 を 室温で 30分間 攪拌 し 、 氷水 を 加 え て反応 を 停止す る 。 有機屑 を 1 N塩 酸 、 食塩 水 、 炭 酸 水素 ナ ト リ ゥ ム 水溶液 お よ び食塩 水 で 順 次 洗浄 す る 。 溶液 を 乾燥 し 、 減圧濃縮 し て 、 N - [ C 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ァ セ ト キ シ ア ミ ド を 油 状物 （ 125m g) と し て 得 る 。 こ れ を メ タ ノ ー ル に 溶解 し 、 1 N — 水酸化 ナ ト リ ゥ ム 水溶液 を 用い て室温で 15分間処理す る 。 混合 物 を 濃塩酸で 酸性 と す る 。 分離す る 油状物 を酢酸ェ チ ル で 抽 出 す る 。 有機層 を 食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 蒸発 さ せ て 固形物 を 得 る 。 こ れ を 酢酸ェ チ ル と n — へ キ サ ン の 混 合 物 で結 晶化 し て 、 N — [ ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド （ 71 mg ) を得 る 。
    [0403] 融点 ： 148-149。C
    [0404] IR ( ヌジ ヨ ール ） ： 3150， 1590， 1570, 1340 cm"1
    [0405] NMR (CDC13, S ) ： 2.15 ( 3H, s〉 ， 2.31 (2H, t, J = 8Hz) , 2.88 ( 2H, t, J=8Hz) , 4.40 (2H，s), 6.43 (lH, s〉 ， 6. 80-6. 90 ( 4H, m) , 7. 00-7. 18 ( 2H, m) , 7. 34 (2H, t, J=8Hz )
    [0406] 実施例 1 と 同様に し て下記の化合物 （ 実施例 2 — 1 )〜 2 — 13 ) ) を 得 る 。
    [0407] 実施例 2
    [0408] 1 ) N — [ ( 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 7 - フ エ ノ キ シ一 2 —ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N— ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド 油状物
    [0409] IR (ニ -ト ） ： 3150, 2930， 1600 cm- 1
    [0410] NMR ( CDC1 P , δ ) ： 2. 14 ( 3H，s ) , 2. 28 ( 2H，t,
    [0411] J = 8Hz ) , 2. 83 ( 2H, t, J=8Hz)， 4. 37 ( 2H, s ) , 6. 29 ( lH, s) , 6. 70 ( 1 H , s ) , 6. 80 ( lH, d,
    [0412] J=8Hz ) , 6. 98-7. 12 ( 4H, m) , 7. 33 (2H, t，J=8Hz〉
    [0413] 2) N — [ ( 6 —べ ン ジ Jレ オ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 一 ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド 融点 ： 102-104°C
    [0414] IR (ヌジヨール ） ： 3150, 1610, 1300， 1270 cm"1
    [0415] NMR ( CDCl 3 , S ) ： 2. 15 ( 3H, s ) , 2. 29 ( 2H，t，
    [0416] J = 8Hz ) , 2. 82 (2H, t, J=8Hz) , 4. 32 ( 2H, s ) , 5. 05 ( 2H, s ) , 6. 33 ( IH, s) , 6. 73 ( IH, d. J = 10Hz ) , 6. 80 (lH, s〉 ， 6. 95 ( 1 H , d , J = 10Hz )， 7. 32-7. 47 ( 5H, m) , 8. 42 ( IH, br. s )
    [0417] 3 ) N — [ C 7 - ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 一 ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N— ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド 融点 - 139-140 °C IR 〈 ヌジヨール 〉 ： 3150, 1620， 1600 cm—1
    [0418] NMR ( CDCl,, S ) ： 2. 15 ( 3H, s )， 2.28 ( 2H, t,
    [0419] J = 8Hz ) , 2. 80 (2H, t, J = 8Hz) , 4. 35 ( 2H, s〉 ，
    [0420] 5. 07 ( 2H, s) , 6. 32 ( lH，s〉 ， 6.71 (IH, s) , 6. 76 ( IH, d, J=10Hz) , 7. 02 ( 1 H , d， J = 10Hz〉， 7. 31- 7. 48 ( 5H, m) , 8. 5 ( lH. br. s)
    [0421] ) N - [ C 5 —ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 一 ナ フ チ レ ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド 融点 ： 105-106. 5eC
    [0422] IR ( CHClg ) ： 3270, 1625, 1575 cm"1
    [0423] NMR ( CDgOD, $ ) ： 2. 17 ( 3H, s〉 ， 2.22 (2H, t,
    [0424] J = 8Hz ) , 2.87 ( 2H, t, J = 8Hz )， 4. 33 ( 2H, s〉 ，
    [0425] 5. 08 ( 2H, s) , 6. 37 ( lH，s〉 ， 6. 68 (IH. d, J = 7Hz ) . 6.85 (IH, d, J=7Hz) , 7. 08 ( IH. t, J = 7Hz ) , 7.20-7. 50 ( 5H, m)
    [0426] ) N - [ ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド
    [0427] 融点 ： 123 - 125。C
    [0428] IR ( ヌジヨール ） ： 3250, 2925, 1620 cm"1
    [0429] NMR ( CDClg, S ) ： 2. 18 ( 3H，s) , 2. 34 (2H，t，
    [0430] J = 8Hz ) , 2. 88 (2H, t, J = 8Hz) , 4. 41 (2H, s ), 6. 44 ( IH, s) , 7. 18-7.60 ( 8H, m)
    [0431] ) N — [ C 7 —べ ン ジ ル ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 —ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド
    [0432] 融点 ： 114一 116。C IR (CHClg ) ·' 3250, 2910， 1620 cm"1
    [0433] NMR (CDClg, S ) ： 2. 13 ( 3H, s ) , Z.23 (2H, t，
    [0434] J=8Hz ) , 2.83 (2H, , J=8Hz) , 3. 93 (2H, s) , 4. 83 ( 2H , s ) , 6. 82 (lH， s) ， 6.87 (IH, s) , 6. 98 (2H, d, J=6Hz)， 7. 17-7.31 (5H，m) ) N - [ [ 8 — べ ン ジ ル ォ キ シ 一 3 — （ 2 H — 1 一 べ ン ゾ ビ ラ ニ ル ） ] メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ァ ミ ド
    [0435] M点 : 127 - 130eC
    [0436] IR (スジヨール） ： 3150, 1600, 1580 cm"1
    [0437] NMR (CDClg, S ) ： 2. 12 ( 3H，s〉， 4.28 (2H, s〉， 4. 73 ( 2H, s ) , 5.13 (2H, s) , 6. 37 (lH，s), 6.63 (IH, d, J=5Hz). 6. 75-6. 83 (2H, m), 7.32-7.42 ( 5H, m)， 7.78 ( IH, br. s )
    [0438] 8 ) N — [ [ 8 — べ ン ジ ル ォ キ シ 一 3 — （ 2 H — 1 一 べ ゾ チ ォ ビ ラ 二 ル ） ] メ チ ル ] 一 N — ヒ ド π キ シ ァ セ ト ア ミ ド
    [0439] 融点 ： 103 - 105
    [0440] IR (CHClg ) ： 3250， 3000 , 2900, 1635， 1565 cm"1 NMR (CDClg." S ) ： 2. 20 ( 3H, s〉， 3.39 (2H，s)， 4.40
    [0441] ( 2H, s〉， 5.14 (2H， s) , 6. 40 (lH, s), 6.25 (1H， d, J=7Hz), 6.29 (IH, d' J=7Hz) , 7. 00 ( IH, t, J=7Hz) , 7.25-7. 55 ( 5H, m)
    [0442] 9) N — [ [ 7 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 2 — （ I H — イ ン デ ニ ル ） ] メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド 融点 ： 109 - 111 °C
    [0443] IR ( ヌジヨール ） ： 3100, 1600, 1260 cm"1
    [0444] NMR (CDClg, S ) '· 2.17 (3H, s〉， 3.42 (2H, s)， 4.62
    [0445] ( 2H, s), 5.13 (2H, s) , 6.72 (lH, s》， 6.81 (1H, , J = 8Hz ) , 6.90-7.48 ( 7H, m)
    [0446] ) N — [ [ 2 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ 一
    [0447] 8 — C 5 H — べ ン ゾ シ ク ロ へ ブ テ ニ ル ） ] メ チ ル ] 一
    [0448] N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド
    [0449] 融点 ： 141-142.5。。
    [0450] IR (CHCl ) : 3250, 3000, 2940, 1630, 1605 cm"1
    [0451] NMR (CDC13, S ) ： 1.80-2.10 ( 2H, m) , 2.15 (3H, s),
    [0452] 2.24 ( 2H. , J = 7Hz) , 2.72 ( 2H , t， J = 7Hz ) , 4.33
    [0453] ( 2H, s), 5.03 (2H, s)， 6.36 (lH, s), 6.65-6.90
    [0454] ( 2H, m) , 7.00 (1H, d, J=7Hz) , 7.25-7.50 ( 5H. m) 〉 N — ヒ ド ロ キ シ ー N — [ [ 8 — フ エ ノ キ シ 一 3 —
    [0455] C 2 H - 1 一 ベ ン ゾ ピ ラ 二 ル ：） ] メ チ ル ] ァ セ 卜 ア ミ
    [0456] 融点 ： 142.5-143.5eC
    [0457] IR (CHClg ) ： 3220， 1660, .1600. 1578, 1490, 1475, 1270, 1250， 1200 cm"1
    [0458] NMR (CDClg, S ) ： 2.15 (3H，s)， 4.28 (2H，s〉， 4.70 ( 2H，br. s), 6.51 (lH，s)， 6.80-6.90 (3H,m), 6.90-7.10 ( 3H, m) , 7.25-7.47 ( 2H, m)
    [0459] 〉 N - [ C 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル チ オ 一 2 一 ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド 融点 ： U2-114eC
    [0460] IR (CHClg ) ： 3230, 3000, 2930, 1620, 1475,
    [0461] 1435, 1420, 1395 cm"1
    [0462] NMR (CDC19, S ) 2.15 (3H, s〉， 2.28 (2H, t,
    [0463] J = 7Hz ) , 2.84 (2H, , J = 7Hz) , 4. 33 (2H, s) ,
    [0464] 6. 30 ( lH，s)， 7. 00 - 7.10 (2H, m) , 7.10-7.40 ( 6H. m)
    [0465] 3〉 N — ヒ ド ロ キ シ ー N — [ [ 7 — フ エ ノ キ シ一 2 — ( 1 H — イ ン デ ニ ル ） ] メ チ ル ] ァ セ ト ア ミ ド 融点 ： 100 - 101eC
    [0466] IR (CHCl,, ) ： 3260， 3000， 1620， 1600， 1575，
    [0467] 1490, 1470, 1240 cm"1
    [0468] NMR (CDClp, S ) ： 2. 15 (3H，s)， 3.33 (2H, s〉， 4. 63 ( 2H, s〉， 6.70-6. 85 ( 2H, m) , 6.90-7.40 ( 7H, m) 実施例 3
    [0469] N ー ヒ ド ロ キ シ ー （· 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ア ミ ン （ 267mg：) の塩化 メ チ レ ン （ ΙΟπώ ) 溶液 に ク ロ 口 蟻酸 メ チ ル （ 520mg ) を 0 eC で滴下す る 。 同温で 30分間攪拌後、 混合物中 に氷水を加 え 反応 を 停止す る 。 分離す る有機層 を食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 減圧濃縮 し て油状物 を得 る 。 こ れを シ リ カ ゲル カ ラ 厶 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ n — へキ サ ン 酸ェ チ jレ = 2 ノ 1 で 溶 出 ） で精製 し て 、 N — ヒ ド π キ シ ー N — メ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 5 — フ エ ノ キ シ ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ア ミ ン （ 200mg：) を 結晶 と し て 得 る 。
    [0470] 融点 ： 109-110。C
    [0471] IR ( スジヨール ） ： 3200, 1640, 1570, 1490， 1250 cm"1 NMR (CDClo, S ) ： 2.25 ( 2H， t , J = 8Hz )， 2.81 ( 2H. t, J = 8Hz ) , 3.81 (3H， s) , 4.32 (2H, s) ， 6.47 ( 1H, s ) , 6.80-6.97 ( 4H. m) , 7.01-7.20 ( 2H, m) , 7.32-7.38 ( 2H, m)
    [0472] 実施例 3 と 同様 に し て下記の化合物 （ 実施例 4 ：) を 得 る 。
    [0473] 実施例 4
    [0474] N — [ C 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ イ ソ ブ チ リ ル ア ミ ド 融点 ： 122-124°C
    [0475] IR ( ヌジヨール） ： 3150， 1600. 1490, 1340, 1240 cm-1
    [0476] NMR (CDCla, S ) ： 1.10 (3H, s〉， 1.22 (3H, s》， 2.22 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2.71 ( 1H, m) , 2.82 ( 2H, t, J = 8Hz ), 4.40 ( 2H, s) , 6.40 (lH, s), 6.78-6.91 ( 4H, m) , 7.00-7. 18 (2H，m)， 7.27-7.32 ( 2H, m) . 8.52 ( 1H, br. s)
    [0477] 実施例 5
    [0478] N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ ン 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ア ミ ン （ 300mg：) の塩化 メ チ レ ン （ 10 ） 溶液 に イ ソ シ ア ン 酸ェ チ ル （ 87mg：) を 0 で で 滴下す る 。 同温で 30分間攪拌後、 混合物中 に 氷水 を '加 え 反 応 を 停 止 す る 。 分離 す る 有機層 を 食塩水で洗 铮 し 、 乾燥後、 減圧濃縮 し て 固形物を得 る 。 こ れ を n — へ キ サ ン と 酢酸ヱ チ ル の混合物で結晶化 し て 、 N — [( 3 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 5 一 フ エ ノ キ シ一 2 —ナ フ チ ル ） メ チ ル] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ー N ' —ェ チ ル尿素を得 る 。
    [0479] 融点 ： 137-138eC
    [0480] 1R ( スジヨール） ： 3400, 3150, 1640, 1495， 1240 cm"1 NMR (CDClg, S ) ： 1. 12 ( 3H, t , J = 8Hz ) , 2.22 (2H，t， J = 8Hz) , 2.78 (2H, t, J = 8Hz) , 3.25 ( 2H, q,
    [0481] J = 8Hz ) , 4.22 (2H, s〉 ， 5. 98 ( lH, br. s)， 6. 0 ( lH, s)， 6. 5 (lH，s)， 6. 77-6.90 (4H, m)， 7. 00-
    [0482] 7. 12 (2H, m)， 7.22-7.32 (2H, m)
    [0483] 実施例 5 と 同様に し て下記の化合物 （ 実施例 6 - 1)〜 6 — 3〉 ） を得 る 。
    [0484] 実施例 6
    [0485] 1〉 N — [ ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 —ナ フ チ ル ） メ チ ル ] - N — ヒ ド ロ キ シ尿素
    [0486] 融点 ： 153-154eC
    [0487] IR (ヌジ 3—ル〉 ： 3500, 3200, 1640, 1570, 1490,
    [0488] 1340 cm一1
    [0489] NMR (CDCl S ) ： 2. 27 ( 2H, t , J = 8Hz ) t 2.81 (2H，t，
    [0490] J = 8Hz ) , 4. 23 (2H, s) , 5. 36 (2H，s), 6.42 (1H, s》， 6.73 - 7. 15 (6H，m〉， 7.22-7.35 ( 2H , m ) 2) [ C 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 - ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N— ヒ ド ロ キ シ ー N ' — メ チ ル ー チ ォ 尿素 融点 ： 153 - 155。C
    [0491] IR ( ヌジヨール ） ： 3360, 3050, 1540, 1330, 1250 cm-1 NMR (CDClg, S ) ： 2.30 ( 2H， t , J = 8Hz ) , 2.80 (2H，t, J = 8Hz ) , 3.14 ( 3H, d, J = 5Hz) , 4.92 (2H,s〉，
    [0492] 6.41 (lH，s), 6.78-6.92 ( 4H, m) , 6.99-7.14
    [0493] ( 3H, m) , 7.25-7.32 ( 2H, m)
    [0494] 3) N — [ C 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 —ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N— （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン 一 2 — ィ ル ォ キ シ ） 一 N ' — ェ チ ル尿素
    [0495] 油 状物
    [0496] IR ） ： 3400， 1670, 1500, 1370, 1310, 1030,
    [0497] 900, 750 cm-1
    [0498] NMR (CDClo, S ) : 1.19 ( 3H , t , J = 8 Hz ) , 1.42-1.58 (4H，m)， 1.73-1.82 ( 2H,m), 2.20-2.43 ( 2H, m), 2.60-2.95 ( 2H,m〉， 3.22-3.77 ( 2H, m) , 3.43-
    [0499] 3.53 (lH,m), 3.93-4.03 ( 1 H . m ) , 4.05 (lH,d， J =l 5Hz ) , 4.51 ( 1H, d, J = 15Hz〉， 4.70-4.75 ( 1H， m) , 6.30 ( 1H, t, J = 5Hz) , 6.47 ( 1H, s ) , 6.78- 6.92 (4H,m)， 7.00-7.15 ( 2H, m) , 7.27-7.83 ( 2H, m)
    [0500] 実 施 例 7
    [0501] N - [ ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ プ チ ル ） メ チ ル ] 一 N— （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン 一 2 — ィ ル ォ キ シ ） 一 N ' —ェ チ ル尿素 （ 30.515 g ) の メ タ ノ ー ル （ 300πώ ) 溶液 に 、 濃塩酸 （ 36. Οΐπώ ) を 0 eCで加 え 、 10分 間攪拌 し た後、 室温で 3.5時間攪拌す る 。 そ の溶 液 を 氷水 （ 1 £ ) に注 ぎ、 エ ー テ ル で抽 出す る 。 抽出液を 食塩 水で洗浄 し 、 乾燥後、 濃縮 し て 、 N - [ C 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 —ナ フ チ ル ：） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ー N ' — ェ チ ル 尿素 （ 23.22 g ) を 得 る 。
    [0502] 融点 ： 137-138eC
    [0503] IR (ヌジヨール ） ： 3400, 3150, 1640， 1495, 1240 cm"1 NMR (CDClp, S ) ' 1.12 ( 3HT t, J = 8Hz ) , 2.22 (2H, t,
    [0504] J = 8Hz ) , 2.78 (2H， t， J = 8Hz) , 3.25 ( 2H, q, J = 8Hz), 4.22 ( 2H, s) , 5.98 (lH.br. s) , 6.40 ( 1 H . s ) , 6.45 ( lH.s) , 6.77-6.90 ( 4H，m〉， 7.00 - 7.12 (2H, m) , 7.22-7.32 ( 2H，m)
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲 .式
    2
    R N-A
    [式 中 、 R 1は ァ リ ール基、 ァ リ ー ル ォ キ シ基、 ァ リ ー ル チ オ 基 、 ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 ま た は ア ル （低級〉 ア ル コ キ シ 基、 R 2 は ァ シ ル基、 A は 水酸基 ま た は保 護 さ れ た 水酸基、 X は一 CI 一、 一 0— ま た は - S—、 n は 0 ~ 2 の整数 を示す。 但 し 、 n が 0 の場合、 X は 一 CH2— で あ る 。 ]で表わ さ れ る 化合物お よ び そ の医薬 と し て 許容 さ れ る 塩。
    . R 1 が ァ リ ー ル ォ キ シ 基 、 R 2 が低 級 ア ル キ ル カ ル バ モ イ ル 基 、 A が水酸基、 X が ー CHゥ 一 n が 1 で あ る 請 求 の範 囲第 1 項記載の化合物。
    R 1 が フ エ ノ キ シ基、 R 2 が ェ チ ル カ ル バ モ イ ル 基 で あ る 請 求 の範囲第 2 項記載のィヒ合物。
    . N — [ ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ - - 5 — フ エ ノ キ シ ·一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ー N ' —ェ チ ル 尿素で あ る 請求の範囲第 3 項記載の化合物。 式
    H
    A
    [ I]
    (式中 、 R 1は ァ リ ー ル基、 ァ リ ー ル ォ キ シ基、 ァ リ 一 ル チ オ基 、 ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基または ア ル （低級） ア ル コ キ シ基、 A は水酸基ま た は保護さ れた水酸基、 X は - CH2— 、 一 0 - ま た は - S -、 II は 0 〜 2 の整数 を 示す 。 但 し 、 n が 0 の場合、 X は一 CH。- であ る 。 〉 で表わ さ れる 化合物ま たは そ の塩 に ァ シ ル化剤 を反応 さ せ 、
    式
    2
    R
    ( 式中 、 R 1 、 A、 X ぉ ょ び 11 は それぞれ前 と 同 じ 意 味 、 は ァ シ ル基 を示す。 ） で表わさ れ る化合物 ま たは そ の塩 を得 る こ と を特徵 と す る 製造法。
    . 式
    R
    [ l b]
    (式 中 、 R 1は ァ リ ー ル基、 ァ リ ー ル ォ キ シ基、 ァ リ ー ル チ オ 基 、 ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 ま た は ア ル （低級〉 ア ル コ キ シ 基 、 R は ァ シ ル基、 A 1 は 保護 さ れた水 酸基 、 X は 一 CH, — 、 一 0- ま た は 一 S— 、 n は 0 〜 2 の整数 を 示す 。 但 し 、 n が 0 の場合、 X は 一 CH。 一 で あ る 。 〉で表 わ さ れ る 化合物 を ヒ ド ロ キ シ保護基 の 脱 離反応 に 付 し て 、
    式
    R
    C l a]
    ( 式中 、 R i ^ R 、 X お よ び n は そ れ ぞれ前 と 同 じ 意味 ） で表 わ さ れ る 化合物 を得 る こ と を 特徴 と す る 製 造法 。
    7 . 請求 の範囲第 1 項記載の化合物 ま たは そ の塩 を有効 成分 と し て 、 医薬 と し て許容さ れ る 実質的 に無毒性の 担体 ま た は 賦形剤 と と も に含有す る こ と を特徵と す る 医薬組成物 。
    8 . 5 一 リ ポ キ シ ゲナーゼ阻害剤であ る 請求の範囲第 7 項記載の 医薬組成物。
    9 . 抗 ア レ ル ギ ー剤 ま た は抗炎症剤で あ る請求の範囲第
    8 項記載 の 医薬組成物。
    0 . 請求 の 範囲第 1 項記載の化合物 ま た は そ の塩を人ま た は 動物 に投与す る こ と を特徴 と す る ア レ ル ギー ま た は 炎症性疾患の治療方法。
    1 . 医薬 と し て の使用のた め の請求の範囲第 1 項記載の ィヒ合物 ま た は そ の塩。
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    GB8830427D0|1989-03-01|
    DK0408760T3|1995-04-03|
    EP0408760A1|1991-01-23|
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    AT119876T|1995-04-15|
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    DE69017779D1|1995-04-20|
    DE69017779T2|1995-08-03|
    引用文献:
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    JPS63502179A|1985-12-30|1988-08-25|||
    JPS63264456A|1987-02-10|1988-11-01|Abbott Lab|Indole, benzofuran and benzothiophene-containing lipoxygenase inhibitive compound|EP0412939A2|1989-08-11|1991-02-13|Ciba-Geigy Ag|Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives|
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    US5612377A|1994-08-04|1997-03-18|Minnesota Mining And Manufacturing Company|Method of inhibiting leukotriene biosynthesis|
    法律状态:
    1990-07-12| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA JP KR US |
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